陈以琳，柯程仁，王昕，叶兰仙

(兰州大学第二医院，兰州730030)

随着社会发展，生活和工作压力增加，抑郁症发病率逐年增高。虽然目前抗抑郁药物和技术较多，但仍有部分患者症状无法改善。难治性抑郁症(TRD)是指抑郁发作期间用至少两种抗抑郁药物、足量足疗程治疗后症状仍未缓解[1]，其发病占抑郁症的1/3。抗抑郁药物、抗精神病药物、情感稳定剂等药物联用对TRD患者症状改善不明显，心理治疗、经颅磁刺激治疗效果也不理想[2,3]。电惊厥治疗(ECT)尽管对TRD有效，但患者常伴有严重的定向障碍和遗忘等认知功能损害，同时还可能出现头痛、肌肉酸痛、恶心，甚至转变为躁狂或混合状态，部分患者难以耐受。立体定向脑白质切除术对脑部损伤大且不可逆，有可能诱发癫痫，见效缓慢[4]。迷走神经刺激治疗研究较少，治疗效果不确切，且成本较高。研究发现于胼胝体扣带回(SCG)处予以深部脑刺激(DBS)可改善患者的抑郁情绪。DBS是利用MRI、CT等立体定向技术，通过在脑部特定核团内植入电极，由埋在体内的脉冲发生器给予脉冲刺激，调节特定脑区神经元兴奋性来改善神经精神症状的一种治疗手段[5～7]。该疗法对药物控制不佳的TRD患者有明显的抗抑郁作用，术后即刻即明显改善症状。长期随访发现用DBS抗抑郁效果显著，患者总体治疗反应率在30%以上，同时不良反应相对较小，严重不良反应少见。本文对SCG-DBS在TRD治疗中的应用作一综述。

1 SCG与抑郁症的关系

SCG包括扣带回膝状亚部和布罗德曼24、32区的一部分,扣带回膝状亚部即布罗德曼25区。SCG与抑郁情绪密切相关。李淮周等[8]研究发现抑郁症患者SCG各向异性分数降低，表明其SCG存在白质微结构变化，该变化可能与抑郁有关。Mayberg等[9]研究发现健康受试者短暂悲伤时SCG及前脑岛血流量增加，右背外侧前额叶和顶叶下部血流量减少；患者症状改善后表现相反。通过PET检查显示抑郁症患者的SCG部位代谢活性增高[10]。情绪的改变与SCG密切相关，在识别悲伤表情时SCG活性增加[11]。抑郁症患者的SCG在脑磁图中的连接性降低[12]。同时，TRD患者予以抗抑郁药物、ECT、重复经颅磁刺激等常规治疗后，SCG活性降低[13,14]。

2 SCG-DBS的操作方法及疗效评估

SCG-DBS治疗时通常先应用立体定向框架、MRI结合神经导航软件重建脑部三维图像，以此为指导来放置电极。在距离脑中线2 cm的冠状缝线水平钻孔，将电极插入目标部位后固定在颅骨上，移除框架后在锁骨下植入脉冲发生器。每侧脑部各埋入1根电极，各有4个触点，各个触点按离电极尖端的距离从远到近分布。刺激参数包含脉冲频率、脉冲长度和脉冲电压。目前研究多采用高频刺激(>100 Hz)，通常选择130～180 Hz[15]，整个治疗过程中频率保持恒定；脉冲宽度一般选择60～90 μs的短脉冲或120～450 μs的长脉冲；电压一般为0～10 V。刺激模式有两种，单电极刺激或双电极刺激。在单电极刺激时，电极触点作为阴极，脉冲发生器作为阳极；在双电极刺激时，一个电极触点为阳极，另一个为阴极。DBS治疗TRD疗效的评估主要通过汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分。通常认为HAMD评分降低>50%为有治疗反应。

3 SCG-DBS治疗TRD的效果

刺激SCG可产生即刻和中长期的抗抑郁效果[16]。研究表明，持续刺激该SCG 6个月后其应答率为33%～87.5%[17]。通过对1999～2012年使用SCG-DBS治疗TRD的英文文献进行回顾分析，发现DBS治疗12个月的反应率和缓解率分别为39.9%和26.3%，其最大抗抑郁作用主要在术后前6个月内[18]。相比药物治疗12个月时11.6%的反应率和3.6%的缓解率，SCG-DBS有明显优势。Mayberg等[19]最早对TRD患者应用DBS治疗，分别对单个和成对触点分单双侧进行系统测试。在短期测试中，随着参数的调整，患者兴趣、运动速度、活动水平及情绪评定量表评分随之波动。在双侧DBS治疗6个月后，6例患者中有4例维持了抗抑郁反应，其中3例达到缓解或接近缓解。Merkl等[20]通过长期随访发现，在术后第24个月，33.3%的TRD患者对SCG-DBS有反应，并且在第28个月和第4年的最后一次观察中仍保持缓解；另有1例患者在术后第24个月稍有改善。Lozano等[21]选择20例TRD患者，持续至少1年的抗抑郁治疗后效果不佳，且对至少4种不同的治疗抵抗，包括足量足疗程的抗抑郁药物、心理治疗、电休克治疗等，给予SCG-DBS治疗，术前4周保持稳定的给药方案，术后前6个月内未更换抗抑郁药物。术后即刻40%患者对治疗有反应，其中1例患者进入缓解期；术后第2周反应率下降至30%，但随后患者症状趋于改善；术后第6个月60%的患者达到治疗反应标准，35%达到缓解。有研究对20例接受SCG-DBS治疗的TRD患者进行3～6年的随访，发现术后第1、2、3年的反应率分别为62.5%、46.2%、75%，最后一次随访治疗反应率为64.3%，同时社会功能也逐渐改善[22]。长期随访研究结果显示DBS有持续的治疗效果[23，24]，且DBS可能对TRD认知损伤有益[25]。

以上研究结果显示，DBS即时治疗效果良好，部分患者术后数天内抑郁症状即明显改善，术后6个月内可达到最好的治疗效果，随后短时间内略有下降，随时间推移，反应率缓慢上升。但以上研究均存在部分患者对SCG-DBS治疗不敏感，需进一步探究。

4 SCG-DBS治疗TRD的不良反应

SCG-DBS治疗大多数患者能耐受。最常见的不良反应为植入部位不适感、头痛、头晕等；极个别患者由于个体因素出现自杀、癫痫发作、植入部位感染等，但总体来说这是一项安全的技术。

有研究发现12个月内退出治疗的TRD患者<11%[18]。退出的原因多为效果不佳、有颈部麻木或左颈皮下异物感[20，23]。Lozano等[24]研究中有1例患者在治疗第8周服用过量药物自杀，1例患者自杀未遂，自杀诱因为家庭矛盾；另有7例患者有恶心呕吐症状、有1例患者出现引线故障、1例患者出现钻孔部位皮肤糜烂。Kennedy等[22]研究中有2例患者抑郁症复发时自杀，其他患者未发生明显不良反应。TRD是自杀的高发人群，尽管治疗中有患者自杀，但目前尚无直接证据证明自杀与DBS有关。Richieri等[26]报道了1例TRD患者SCG-DBS治疗后发生癫痫的案例。患者治疗第1个月情绪明显改善，兴趣恢复，接触变好。术后第5周患者出现视觉干扰和突发的恐惧感，行脑电图检查示癫痫波形。该病例由于术前1年内至少每周行1次ECT，不能排除为ECT所致癫痫。Merkl等[20]研究显示8例TRD患者在电极植入期间均未发生严重不良反应，但患者均表示术后数天内存在头痛、头晕、手术位点疼痛；术后2～4 d出现轻度躁狂表现，持续时间不长。1例患者电池耗尽后再次出现抑郁症状，更换电池后好转。Serra-blasco等[25]研究显示行SCG-DBS治疗的TRD患者，其认知功能在治疗15个月后较前改善。说明SCG-DBS对认知功能无太大影响。

5 SCG-DBS在治疗TRD中的优化

SCG-DBS目前尚在探索性应用中，各个治疗相关操作均无统一标准，如何达到最佳疗效需进一步探究。通过对各治疗操作的优化，找到适合DBS治疗的患者，有望提高疗效。

有研究对5例TRD患者行SCG-DBS治疗，发现存在治疗反应的患者脑部刺激区与内侧前额皮质连接紧密;而无明显治疗反应的患者刺激部位与该部位无明显联系[27]。这项研究发现后回直肌可能是治疗TRD的潜在位点。而电极位于SCG的患者治疗效果不佳可能与电压过小导致所影响的脑区范围小有关。Martin-Blanco等[28]研究发现DBS治疗中断对大脑代谢的影响发生在临床表现改变之前，这与以往研究[29]一致，即抑郁症状通常在停止DBS后1月内出现。说明暂时的症状改善不代表TRD治愈，患者需长期进行SCG-DBS治疗。关于SCG-DBS刺激参数的选择，有研究结果显示头皮相关电位(ERP)可作为判断电极与白质纤维束汇合点的连通性和是否位于最佳位置的检测指标；随着电压增高，ERP与DBS电压并不呈线性的关系，反映了白质纤维束的差异性激活。提示可以将头皮EPR作为评估刺激位点、电压等参数是否合适的依据。这为DBS参数设置及治疗优化提供了一种客观评价方法[30]。研究结果显示，在左侧、右侧或双侧刺激都能使抑郁症状适度改善[31]。在治疗初期的SCG-DBS疗效可能与刺激无关，SCG等部位的手术损伤和神经修复可能对情绪有影响[20]。对SCG-DBS治疗有反应的TRD患者，术后第6个月SCG和尾状核代谢高于无反应者，同时在基线时SCG代谢与6个月时HAMD评分改变呈正相关。表明脱氧葡萄糖PET检查可能是预测SCG-DBS治疗效果的方法[32]。研究发现，用尽可能低的电压进行刺激可以极大地延长电池使用寿命，减少患者更换起搏器的次数，改善患者依从性[33]。

6 SCG-DBS治疗TRD的机制

虽然SCG-DBS的治疗效果显著，但目前其作用机制尚不清楚。可能的机制主要有：DBS对靶区的刺激可能存在急性和慢性改变，使其对所投射功能紊乱的脑区产生短暂或长期的作用，部分患者多种抑郁症状几乎完全改善，可能是因为在皮质边缘环路中神经网络受到DBS的刺激[16,34]；通过SCG-DBS治疗可以抑制γ振荡并增加θ-γ耦合，还可能增强γ-氨基丁酸的神经传递[35]。

对TRD精准的诊断是DBS治疗的前提条件,精神疾病的诊断以医生临床经验为基础。同时，在行DBS之前需按诊疗规范对患者进行足量足疗程的抗抑郁治疗，最后再考虑有创治疗方案。目前接受SCG-DBS的TRD患者相对较少[20,35]。部分接受DBS治疗的患者能够产生持续的抗抑郁作用。多项研究显示DBS有抗抑郁效果，但在随机对照假手术实验中发现假手术组也有抑郁症状减轻表现。症状减轻是否为脑组织损伤和修复所致或安慰剂效应仍不清楚。目前DBS治疗难治性双相障碍抑郁相患者的研究较少，对比SCG-DBS的治疗难治性双相障碍抑郁相与TRD的效果、脑部代谢水平和神经纤维网络成像可对二者的发病机制有更多了解。