卢葭，刘献增

(北京大学国际医院，北京102206)

癫痫(PSE)是脑卒中后的并发症之一[1～5]，其发病率为5%～7%[4，5]。而65岁以上的老年人群中，30%～49%的新发癫痫源于脑卒中[3]。PSE是指脑卒中前无癫痫病史，脑卒中后一定时间内出现癫痫，并除外其他脑部结构异常和代谢性因素，同时脑电图表现与脑卒中部位相一致[6]。脑卒中1周内发生的痫性发作为早发型，脑卒中后1周后发生的痫性发作为迟发型[7]；但也有学者将该时间间隔定为24 h[8]、48 h[9]、2周[10]。根据癫痫新定义，对于脑卒中后仅出现1次痫性发作的患者，若痫性发作为迟发型，也可以诊断为PSE。脑卒中后早发型痫性发作的发病率为3%～6%，迟发型为10%～12%[2]。研究发现，早发型痫性发作是迟发型痫性发作的危险因素，迟发型痫性发作是痫性发作复发和PSE的危险因素[1～3]。本文拟对脑卒中后痫性发作和PSE发病机制、临床表现、危险因素、辅助检查和治疗作一综述。

1 发病机制

目前有关脑卒中后痫性发作和PSE的发病机制并不明确[1～3]。一般认为，缺血性脑卒中一旦发生，由于缺血缺氧、代谢紊乱、低灌注或过度灌注、血-脑脊液屏障破坏、谷氨酸兴奋性毒性、离子通道功能障碍等，导致急性期早发型痫性发作。由于瘢痕形成、慢性炎症、血管再生、神经变性、神经再生、轴索或突触芽生、选择性神经元脱失、突触可塑性改变等，导致迟发型痫性发作和PSE。对于出血性脑卒中，由于含铁血黄素沉积导致神经元兴奋性增高[1～3,11]。

1.1 血-脑脊液屏障破坏 研究发现，血-脑脊液屏障破坏是致痫灶形成和癫痫发作的重要诱发因素。由于血-脑脊液屏障破坏，白蛋白进入脑实质，与星形胶质细胞转化生长因子-β受体结合。活化的星形胶质细胞突触间隙对钾离子和谷氨酸的摄取减少，细胞外液钾离子和谷氨酸浓度升高，导致神经元兴奋性增高[12]。另外，活化的星形胶质细胞和小胶质细胞可以分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素1β等炎性因子，降低癫痫发作阈值[13]。同时，癫痫发作可进一步破坏血-脑脊液屏障，诱发炎症反应。

1.2 神经递质分泌失衡 脑卒中发生后，缺血缺氧的神经元向细胞外间隙持续大量释放谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺等神经递质，同时还可影响抑制性神经递质γ-氨基丁酸系统的功能[14]。高浓度的谷氨酸具有兴奋性毒性，提高神经元兴奋性。

1.3 离子通道功能障碍 动物模型研究发现，脑卒中后24 h内离子通道即可发生改变[15]。神经元的正常功能依赖于内环境稳定，缺血缺氧的神经元由于细胞内液钠离子和钙离子浓度升高，细胞外液钾离子浓度升高，降低神经元去极化阈值，诱发癫痫发作[11]。

1.4 基因表达改变 在大鼠永久性大脑中动脉闭塞模型中，脑缺血可以上调与炎症、细胞凋亡及细胞骨架功能相关的基因表达，影响突触可塑性和神经元兴奋性调控[15]。

2 临床表现

PSE发作形式多样，包括简单部分性发作、复杂部分性发作、部分性发作继发全面性发作、全面性强直-阵挛发作、癫痫持续状态等。早发型痫性发作以部分性发作为主，迟发型痫性发作以全面性强直-阵挛发作为主[1]。

流行病学研究显示，脑卒中后惊厥性癫痫持续状态的发病率约为1.0%[16]。非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)症状隐匿，临床症状不典型，容易误诊、漏诊，但临床并不罕见。文献报道，缺血性脑卒中后NCSE发病率为3.6%，且更容易在早期出现[17]，出血性脑卒中后NCSE发病率为8.8%[18]。

另外，脑卒中后痫性发作可表现为Todd′s麻痹，需注意识别。部分脑卒中患者可表现为意识模糊、谵妄、发作性肢体抖动、偏身投掷、舞蹈症、肌张力障碍等，需与脑卒中后痫性发作相鉴别[19]。

3 危险因素

3.1 脑卒中类型 研究显示，出血性脑卒中较缺血性脑卒中更容易形成PSE[1～3,8,10]。尽管机制并不完全清楚，但普遍认为含铁血黄素沉积更容易诱发癫痫。对于缺血性脑卒中，完全前循环梗死发生PSE的风险高，腔隙性梗死风险低[20～21]。Szaflarski等[20]共纳入6 044例脑卒中患者，评估脑卒中后24 h内痫性发作的发病风险，发现190例(3.1%)患者出现痫性发作，其中蛛网膜下腔出血发病风险为10.1%，脑出血为7.9%，脑梗死为2.9%，短暂性脑缺血发作为0.9%。Graham等[21]对3 310例脑卒中患者随访3.8年，发现PSE发病率为6.4%，其中蛛网膜下腔出血PSE风险为21.7%，脑出血为18.2%，完全前循环梗死为28.7%，部分前循环梗死为13.4%，腔隙性梗死为6.4%，后循环梗死为4.8%。Framingham心脏研究中，共纳入469例脑卒中患者，25例(5.3%)出现痫性发作，大动脉粥样硬化型发作风险为6.8%，心源性栓塞型发作风险为6.2%，腔隙性梗死未见痫性发作[4]。

3.2 皮层受累 多数研究证实皮层病灶，尤其是大脑中动脉供血区病灶，影响PSE的发生[1～5,10,21]。但目前发现，部分PSE患者仅表现为皮层下受累或脑白质疏松[22]。可能的原因为连接纤维的破坏导致皮层继发变性。

3.3 脑卒中严重程度 临床常用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评估脑卒中严重程度，发现较高的NIHSS评分与PSE发生显著相关[1～5]。另外，斯堪的纳维亚脑卒中量表评分<30分[23]、改良Rankin评分(mRS)≥3分[20]，也是PSE的危险因素。同样，利用Glasgow昏迷评分评估脑卒中严重程度，发现痫性发作频率与Glasgow评分呈负相关[21]。

3.4 年龄 Graham等[21]发现，65岁以下脑卒中患者10年内PSE发病率较85岁以上患者高。另外，相对年轻的老年脑卒中患者癫痫发作频率高于高龄脑卒中患者[20]。儿童脑卒中患者较成人更容易发展为PSE，并且早发型痫性发作是儿童PSE的高危因素[9]。

3.5 其他因素 其他因素如合并症、遗传因素等。Cordonnier等[24]发现，有痴呆病史的脑卒中患者更容易形成PSE。Leone等[25]发现，癫痫家族史与PSE显著相关，但遗传因素具体致病机制并不明确。

利用PSE预测工具可以对脑卒中患者的危险因素进行分层，以评估PSE发病风险。文献报道，常用的PSE预测工具有三种。Strzelczyk等[26]对264例缺血性和出血性脑卒中患者随访1年，提出利用脑卒中后癫痫风险评分(PoSERS)预测PSE发病风险。危险因素包括：幕上脑卒中、脑出血、出血累及皮层、皮层或皮层下梗死、梗死合并出血转化、进展性梗死、mRS评分>3分、血管病变、早发型痫性发作和迟发型痫性发作。共计10项，每项计分1分，发现当PoSERS评分≥7分时，预测PSE的灵敏度和特异度分别可达70%和99.6%。2014年，Haapaniemi等[27]提出利用CAVE评分预测脑出血后迟发型痫性发作发病风险。C代表皮层受累，A代表年龄小于65岁，V代表出血量大于10 mL，E代表出血后7 d内出现早发型痫性发作，每项计分1分，0～4分各分值的累积发病率分别为0.6%、3.6%、9.8%、34.8%、46.2%。Galovic等[28]用危险因素(SeLECT)评分系统预测脑卒中7 d后迟发型痫性发作的发病风险。①Se代表脑卒中严重程度，其中NIHSS评分≤3分，计0分；NIHSS评分4～10分，计1分；NIHSS评分≥11分，计2分；②L代表大动脉粥样硬化型梗死，计1分；③E代表脑卒中后7 d内早发型痫性发作，计3分；④C代表皮层受累，计2分；⑤T代表大脑中动脉供血区，计1分。总分0～9分，1年后其累积发病风险分别为0.7%、1%、2%、4%、6%、11%、18%、28%、44%、63%；5年后其累积发病风险分别为1.3%、2%、4%、6%、11%、18%、29%、45%、65%、83%。

4 辅助检查

脑电图检查是目前最常用及最实用的癫痫诊断技术，长程视频脑电监测进一步提高了检查的灵敏度和准确度，尤其对于NCSE患者的诊断价值更高。

研究表明，脑电图有周期性痫样放电的脑卒中患者，更容易形成PSE[29]。PSE患者发作间期脑电图，可呈现额区间断性节律性δ活动、弥漫性慢波等特点[29]。

5 治疗

由于缺少可靠的随机对照试验结果，美国最新脑卒中指南仍不推荐在脑卒中后预防性应用抗癫痫药物[30]。脑卒中急性期出现2次以上早发型痫性发作，临床上常启动抗癫痫治疗，但指南提出，急性期早发型痫性发作控制后，不建议长期使用抗癫痫药物[31]。若出现癫痫持续状态，按癫痫持续状态治疗原则处理。

研究发现，阿司匹林具有抗炎、他汀类药物具有血-脑脊液屏障保护等作用，可能具有抗癫痫效应[32]。规范的脑卒中急性期管理及全面系统的二级预防治疗，对于预防PSE至关重要。

对于迟发型痫性发作及PSE患者，推荐规范使用抗癫痫药物[31]，但哪类药物最为有效并无定论。2013年国际抗癫痫联盟建议，卡马西平、左乙拉西坦、苯妥英纳、唑尼沙胺可作为成人PSE初始单药治疗方案(A级证据)[33]。多数研究显示，左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁等第二代抗癫痫药物，能较好的预防PSE复发[3]。第二代抗癫痫药物由于副作用少，药物之间交互干扰少，并且药代动力学更符合线性特征，或许更适合PSE患者[3]。

多数PSE对抗癫痫药物敏感，但约25%的PSE可发展为难治性癫痫[34]。对于难治性癫痫，可考虑辅助性致痫灶切除、迷走神经电刺激、反应性神经电刺激等手段，但需严格完善术前评估[19]。

目前我国尚缺乏脑卒中后痫性发作和PSE的大规模流行病学数据，脑卒中后痫性发作和PSE的发病机制、药物治疗时机及持续时间并不完全明确，仍需多中心、大样本临床研究来探索。