胡贞君，刘笑梅，曹保利

1.天津中医药大学(天津 301617)；2.天津市南开医院(天津 300100)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)是以有活性的子宫内膜组织，包括腺体和间质，出现在子宫体以外为病理特点及盆腔痛、继发性痛经进行性加重、不孕症及性交不适为主要症状的一种病[1]。目前，临床治疗EMs多采用雌孕激素药物疗法，但此疗法多抑制卵巢功能，副作用明显。另外，手术疗法也是治疗EMs的一种有效手段，特别是根治手术对于一些重症患者疗效显著。但EMs的高发人群多为育龄期妇女，发病率高达10%～15%[2]，且约30%～50%[3]的EMs患者合并不孕。因此，EMs在症状表现和生育功能影响上都对患者造成了极大的负担。本文检索近10年来与CNR的应用与研究相关的文献资料，复习整理后从临床疗效、复发率、妊娠率、不良反应以及分子机制等方面总结讨论CNR治疗EMs的研究进展，为临床更合理使用本方提供思路。

1 复方莪术散的功能主治与子宫内膜异位症的病因、病机

1.1 复方莪术散的组成与功能主治 复方莪术散由三棱、莪术、黄芪、延胡索、淫羊藿5 味中药组成，有温阳助气，活血化瘀的功用。本方以三棱、莪术为君，破血逐瘀，消癥化积，行气止痛，奠定本方活血化瘀之基，王好古评价三棱为“肝经血分药也……通肝经积血，治疮肿坚硬”，可消癥瘕痞块，除心腹瘀痛，还常用于闭经、痛经等血瘀而致的经水不调证中，《日华子》谓三棱：“治妇人血脉不调，心腹痛，落胎，消恶血，补劳，通月经”。而莪术在《本草图经》中：“治积聚诸气，为最要之药”，莪术功擅行气破血，主治血气心痛，癥瘕痞块，脘腹胀痛等病症。另外，《药性论》中：“治女子血气心痛，破痃癖冷气，以酒醋摩服”，所以临床上常用醋莪术、醋三棱，可入血分，加强其软坚止痛之效，可用于妇科癥瘕积聚等病证中。而本方中合用三棱与莪术，其功在令气机得舒，血瘀得散，故冲任、胞脉气行血畅，疼痛消缓，欲更善其效可以酒醋之。女子以肝为先天，月事以天癸为根，淫羊藿作为臣，入肝肾二经，补益肝肾，温肾壮阳，能补助肾阳并温煦其他脏腑，补虚扶正以祛邪，《日华子》谓：淫羊藿可“治一切冷风劳气，补腰膝，强心力，丈夫绝阳不起，女子绝阴无子”便是举其温肾壮阳之功效。延胡索为佐药，辅佐君、臣药，共行活血行气止痛之效，《开宝本草》中提出：延胡索“主破血，产后诸病因血所为者，妇人月经不调，腹中结块，”《日华子》：延胡索“暖腰膝，破癥癖，扑损瘀血，落胎及暴腰痛”，疗妇科异位之瘀血。黄芪为佐使药，补气以行血，引破散之癥积归散入血，正如《别录》称其可“主妇人子脏风邪气，逐五脏间恶血”，而《日华子》谓"黄芪助气壮筋骨，长肉补血，破癥癖，治……血崩、带下、赤白痢，产前后一切病，月候不匀"，对于月经不调、瘀滞癥癖具有一定疗效。

1.2 子宫内膜异位症 子宫内膜异位症的病因、病机 EMs为妇科常见良性的激素依赖性疾病，具有病变广泛、形态多样、易侵袭、易复发等类似“癌”的生物学特性[4]，故有“良性癌”之称。目前EMs的病因及病理机制尚未有定论，异位种植学说、体腔上皮化生学说等为更多学者所接受。EMs在中医文献中散见于“痛经”、“瘕聚”、“不孕”、“月经不调”等篇落，说明古代医家对子宫内膜异位症已有一定认识，有学者[5]从肾虚血瘀总结子宫内膜异位症的病因病机，认为本病肾虚为本，血瘀为标。瘀血内阻，冲任失调，肾虚不得以化，则月经不调、瘕聚、不孕；气机阻滞，不通则痛，遂发痛经。

2 CNR治疗子宫内膜异位症

2.1 改善症状及减少并发症 EMs临床上常见的盆腔痛、继发性痛经进行性加重、不孕症及性交不适等症状在CNR治疗后得到了不同程度的改善[6]。CNR治疗EMs疗效堪比孕三烯酮、曲普瑞林等[7]临床一线药物，邵海鸥等[8]应用CNR于腹壁子宫内膜异位症术后患者，获得与孕三烯酮相当效果，疼痛症状及切开处触痛结节明显改善。EMs发于盆腔患者用药后盆腔肿块消失或减小，而痛经及性交痛程度减轻[9]。CNR可以明显缓解痛经，对伴随经期腰痛、经量少有血块、骶韧带结节等症状几乎均有改善[10]。另一方面，有多项研究证明，CNR可显著提高EMs患者妊娠率[11]运用CNR较米非司酮及孕三烯酮患者EMs术后妊娠率提高一倍以上。罗淑静等[7]运用醋酸曲普瑞林联合CNR序贯疗法治疗中重度EMs患者，停药1年内患者自然受孕率明显提高。

2.2 降低复发率 CNR能明显改善EMs患者术后复发率[9]，吴莹等[12]应用CNR预防子宫内膜异位症腹腔镜术后EMs复发，用药后EMs病情缓解率和妊娠率均有明显提高，相较术后无特殊用药患者复发率降低18%，复发风险降低5倍。

2.3 其 他 从经济负担方面，CNR药物组成简单，费用低廉，大大减小了患者的经济负担[7]。此外，有研究表明，中药配方颗粒剂型CNR用药效果与传统汤剂相当，且避免了传统汤剂口感差、剂量大、不易携带、运输和保存的弊端[13]，于患者使用更加适用和便利。

3 CNR治疗子宫内膜异位症在分子方面的研究进展

EMs的病因及病理机制复杂至今仍不明确，因此CNR治疗EMs的作用机制成为研究的热点和难点。多数学者致力于EMs的相关病理机制研究，并试图从分子机制层面研究CNR作用机制，获得一定进展。

3.1 侵袭和转移相关分子机制 抗血管形成是治疗异位症的重要机制之一[14]。陈志华等[15]证实EMs患者血清 VEGF、人附睾分泌蛋白4(HE4)及基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)之间均呈显著正相关，阐明VEGF、HE4、MMP-9的高表达可促进内膜细胞转移、黏附和生长，进而破坏周围组织，加重病情进展，所以EMs患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平可作为诊断和评估EMS患者病情的重要标志物。张敏等[16]的研究进一步证实了上述结论，并推演CNR的作用机制之一可能是通过抑制基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和VEGF的表达从而限制了EMs异位病灶的侵袭以及其血管的生成。孙秋峰[17]发现干预cAMP-PKA 信号通路可调整 MMP-2 和基质金属蛋白酶组织抑制剂( Tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2) 表达的作用，患者服用CNR后 MMP-2 表达水平得到下调，而TIMP-2 表达水平上调，可能是改善EMs症状的重要原因之一。此外，张敏等[18]的另一项研究发现，基质细胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor 1，SDF-1)、趋化因子受体-4(Chemokine receptor-4，CXCR4)的高表达可能与EMs的发病有关联，同时此研究证明CNR在降低异位内膜组织中SDF-1、CXCR4的表达有显著效果，对EMs的症状改善有一定效果，并且疗效与剂量呈正相关。CNR还可能通过抑制激活异位内膜的整合素α6β1-ERK-1/2-MMP-9/27侵袭相关信号通路，达到控制子宫内膜异位症的病情的效果[19]。另外，薛丽霞[20]的研究发现CNR能够有效抑制子宫内膜异位内膜细胞黏附因子ICAM-1蛋白的表达，进而合理推测CNR能够通过抑制ICAM-1蛋白表达并影响异位子宫内膜的黏附从而达到治疗的效果。

3.2 细胞周期相关分子机制 在异位内膜细胞中周期蛋白cyclinD、cyclinD1、 Cyclin-CDK、 Cyclin A 与P16、P21水平的异常表达可能是导致子宫内膜异常增生的原因。经过CNR治疗后患者异位内膜组织P16、 P21水平明显提高，cyclinD 、Cyclin-CDK、Cyclin A 水平明显降低，表明CNR可能通过抑制细胞周期活动，进而减缓细胞周期的增殖进程，抑制异位子宫内膜的生长、发育并缩小异位病灶的体积[17,21-23]。此外，李霞等[19]的研究发现，CNR可能通过抑制参与异位子宫内膜细胞增殖的细胞周期信号通路Wnt-Frizzled-Dsh-βcatenin-cyclinD1的激活和表达，从而达到对EMs的治疗目的。

3.3 免疫反应相关分子机制 李欣等[24]认为受激活调节因子(RANTES)的过度表达会启动炎性免疫反应，激活巨噬细胞、T 细胞等聚集，生成异位病灶，而异位内膜的趋化活性增强，则进一步助长异位病灶。CNR能抑制EMs患者异位、在位内膜中RANTES的表达，从而可能干预和控制EMs的发生、发展。

3.4 凋亡因子相关分子机制 有研究表明[25]，CNR与孕三稀酮相似，能够通过升高caspase-3基因的表达，降低survivin基因的表达，提高在位与异位内膜细胞的凋亡率从而发挥治疗效果，同时还发现CNR对异位内膜的作用与剂量有一定依赖关系。宏观上，CNR还可以活血化瘀，消除EMs的血瘀状态，并且改善微循环，提高局部组织的含氧量，可促进异位病灶的萎缩、减小，进一步证明了其对于EMs具有促凋亡作用。

4 CNR的药理学优势

目前治疗EMs的临床常用药有口服避孕药、孕激素受体拮抗剂，如米非司酮、孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)等，临床多见不良反应包括卵巢功能抑制后引起的低雌激素所致的类似围绝经期症状，如潮热、阴道干燥、性欲减退、抑郁和骨质丢失等；胃肠道刺激引发的消化道症状，如恶心、呕吐等以及肝肾功能损害等。经临床观察，在CNR使用过程中副作用少，症状轻，鲜见肝肾功能损伤报道。陈桂玲等[26]的研究显示，应用曲普瑞林所引发的副作用远超CNR，不良反应率高达79%，表现为阴道不规则出血、情绪改变、阴道干涩、潮热盗汗、痤疮、头痛及关节疼痛等，另外曲普瑞林药物相较费用更昂贵。另一临床常用药，达菲林(GnRH-a)，有学者研究[11]，用药后81.1%患者同样出现不同程度的潮热、不规则出血、情志变化、性欲减退、关节痛等绝经期症状，副作用明显。据报道[8,27]，运用孕三烯酮时，患者出现恶心、呕吐、燥热、阴道不规则出血、乏力等症状严重，甚至出现肝功能损害，血清ALT升高，中断治疗。另外，有学者[27]临床运用米非司酮，患者出现恶心、胃部不适伴腹泻等，疗程中需添加对症辅助治疗，而反观CNR，不良反应较轻，患者耐受度较高，均未中断用药。

5 展 望

复方莪术散集祖国医学之长，配伍君臣佐使共奏温阳助气，活血化瘀之功，更对目前难治之症EMs的治疗有较大优势，改善了临床上常见的盆腔包块、盆腔痛、痛经、性交不适及不孕症等多数症状，疗效显著。比较西药治疗，CNR能明显降低EMs复发的风险，提高妊娠率，减轻患者的精神压力，提高其生活质量。CNR兼顾疗效的同时，具有不良反应更少，程度较轻，药价经济低廉的优点。通过现代分子医学手段研究CNR的功效，其可能通过对细胞的转移侵袭因子、细胞周期蛋白、凋亡因子的调控以及改善病变局部免疫微环境而达到治疗目的[28-30]。但是，CNR的作用机理研究程度尚浅、实验样本数量有限，另外现有研究结论多数为间接推论，目前仍不能完全阐明其治疗EMs的根本机制，因此大样本多中心的临床研究以及更深入的分子生物学实验还有待进一步开展。此外，关于CNR的组成用量、加减药味等中医基础研究较少，尚待进一步挖掘、丰富，发挥祖国医药优势，针对不同患者与病情进行个性化精准治疗。