洪 岩，冯 峰，董秋安，孙瑞涛

上海市同济医院(上海 200065)

难治性肾病综合征(Refractory nephrotic syndrome,RNS)是指原发性肾病综合征(PNS)在激素标准疗法治疗后，或无效，或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例。RNS约占PNS的30%-50%[1]。RNS对药物治疗反应性差，病程迁延、反复发作[2]，部分患者肾脏损害呈进行性加重，且易诱发多种并发症[3]，严重者可危及生命，给病人及其家庭带来了沉重的经济压力和精神负担。近年，中医、中西医结合治疗在减少尿蛋白，改善高凝状态，纠正脂代谢紊乱，延缓慢性肾衰的进程中彰显其优势。本论文从异病同治角度，探讨RNS的发病机制，寻求治疗RNS的有效方剂。

1 对RNS病因病机的认识

对于RNS 中医学没有相应的病名，但从其以水肿、蛋白尿难消为突出临床表现来看，属“水肿”、“尿浊”、“虚劳”等范畴。目前 RNS病机特点的正虚邪实、虚实夹杂已得到共识。正虚多以肾虚为主，兼有脾虚或肺虚，标实有风、寒、湿、热、瘀等邪气，而病程较长，病机复杂，病理多变，病邪缠绵难以祛除，决定了其难治性[4-7]。有学者将“微观辨证”引入中医辨证施治，在国内率先提出“膜性肾病肾小球基膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉着，当属中医理论中湿热胶着成瘀”的创新性思维，使RNS的治疗靶向更精准，临床疗效显著提高[8]。

在临床中，我们发现RNS血瘀证亦为常见，究其病机：久病致肺、脾、肾亏虚，水湿内停，湿久不去则凝为痰，痰湿一但形成，又成为一种致病因子，流注经脉，壅塞血络，阻碍气血循行，致气滞血瘀，则形成痰湿挟瘀血之证。痰湿瘀互结，又同属阴邪，更碍气伤阳，进一步耗伤人体的正气，加重肺脾肾功能损伤，从而形成了“虚生痰瘀，痰瘀致虚，痰瘀虚互为因果”的恶性循环，动态发展变化于RNS的始终，是痼疾难愈的根本症结所在。在这病机演变过程中，病位既涉整体之脏腑经络血脉，更有有形之邪结于局部，正如清代名医叶天士言：“久病必治络，谓病久气血运行不利，血络之中必有瘀凝”，病所在络。对于RNS，我们认为病所在肾络，正是肾络瘀阻，使其分清泌浊的功能失调，致血液、精微不循常道而外溢，可表现为血尿、蛋白尿。

病在肾络的表现，除了通过传统的四诊，还可通过现代医学手段察知。肾小球疾病的病理改变包括足突肿胀、变形，细胞增生；基底膜增厚；血管袢皱缩、僵直、玻璃样变；血管壁内纤维蛋白样物沉积；肾小球纤维化、硬化；肾小管萎缩等，几乎都与瘀血相关。RNS患者病理常见膜性肾病，局灶节段性肾小球肾炎，系膜增生性肾小球肾炎，膜增生性肾小球肾炎，并且随着病情进展可发生全肾纤维化，我们将它看作一种朝向“肾内微型癥积”[9]发生发展的过程，概括为“瘀阻肾络”，故，认为它是贯穿于RNS病程始终的核心病机，是本病难治的根源所在。

2 异病同治

异病同治理论萌生于《内经》记载有“同病异治”，实践于《伤寒杂病论》，有学者统计，书中共有70余条，共30余首方剂但涉及到“异病同治”法则，并未提出“异病同治”概念。至清代·程文囿《医述·方论》云：“临床疾病变化多端，病机复杂，证候多样，病势的轻重缓急各不相同，故治法须变化万千。……有时同病须异治，有时异病须同治，而同一病的各个阶段治法又不同。因此，只有随证立方，随病用药，惟变所适，才能纵横自如”，至此，正式提出了“异病同治”的名称[10]。从此，“异病同治”在临床中常为医者所引用，并成为中医治疗学的特色之一。

有学者[11]运用补中益气汤(丸)在消化系统、泌尿系统、妇科、骨科、中枢系统等疾病治疗均获良效。虽其病因、病位、主症皆各不同，但其病机均脾胃气虚，中气下陷，以补中益气汤(丸)加减变通而获效，故在临床中，无论内、外、妇、儿科诸多慢性病证，辨证病机为脾胃气虚，中气下陷的均可应用本方加减治疗。亦有学者从1982年至2001年统计有关逍遥散文献共计712篇，其中用于临床观察肝郁脾虚血虚证的报道共有138篇。该方被广泛应用在多系统疾病中，其治疗的病证共计有125种，涉及的病种如心血管、消化、呼吸、泌尿、内分泌、精神、神经、眼科、皮肤科、儿科等诸多系统疾病。临床上应用经方、名方异病同治的例子不胜枚举，如六味地黄丸、温胆汤、补阳还五汤、小柴胡汤、四君子汤等等，其运用的关键在于“病机相同”。因此，病机相同是“异病同治”的前提。

尽管不同的疾病在某阶段呈现出相同的病机，可以异病同治，且收到较好的临床疗效，但绝对不应该忽视的是这组相同的病机是出现在不同的疾病当中，所以会不可避免地带上原有基础病的烙印。也就是说，在关注“证同”的同时，不可忽略原有的基础病，比如难治性肾病综合征和糖尿病肾病均可以见到乏力，尿中多泡沫，舌质淡暗等气虚血瘀之证，如果只注重辨证不加辨病，或许在辨证上讲是对的，甚或治则治法亦是正确的，但糖尿病肾病还要考虑基础病糖尿病的治疗，否则会给病人带来危害。因此，异病既要强调辨别相同病机、病证,又要注重辨病，只有辨病与辨证相结合，才会收到预期的效果。医圣张仲景在《金匮要略》各篇皆以“辨某某病脉证并治”为篇名，足见其病证结合的重要思想，由此可见，辨证与辨病相结合才是中医之特色，也是“异病同治”的关键

3 治疗方法

3.1 益气开瘀、以畅肾络为RNS治疗核心之法 RNS病机始终有“虚、实”二端搏结为病。虚，以耗损精血、伤及肾气为本，肾气不足则气化无权，关门不利，水湿潴留，为病之源头；实，以瘀阻肾络为标，为难治之症结。治病求本是中医治病原则，把握病机，认清疾病本质，再灵活选方用药，莫拘泥于一方一药，治疗中注重以“证”为基础，因此，治疗必须标本兼顾，补消兼施，瘀痰同治，故认为补肾化瘀、通畅肾络为治疗RNS行之有效的法则。补肾途径有二：一曰填精以化气，一曰益气以生精。RNS乃气病及水，益气补肾饶有利水之功，故宜选用益气法以控制病情，促进肾功能之恢复，在药物的选用上，我们受清代医家王清任“补阳还五汤”[12]启示，以黄芪为主药，“来补亏损的五成之元气”，使肺、脾、肾三脏之功能充盛，推动全身血液循行，同时兼有利尿作用。在补气的基础上，也重用活血化瘀药物，使气行则血行，血行则瘀散，标本兼治。如王清任言“专用补气者，气愈补血愈瘀”，必须补气与活血同用，才“能使周身之气通而无滞，血活而不瘀，气通血活，何患疾病不除”，与《内经》的“疏其气血，令其条达，而致和平”之旨契合。又如清代·程文囿《医述·方论》所云：“有时同病须异治，有时异病须同治，……只有随证立方，随病用药，惟变所适，才能纵横自如”，基于此，借用王清任治中风之名方---“补阳还五汤”为基础方加减治疗RNS，以达气充、瘀散、络畅之目的，邪去正安，诸症渐消。

3.2 补阳还五汤方药组成及方解 补阳还五汤[12]是益气活血的代表方剂。载于王清任的《医林改错·瘫痪论》。曰“此方治半身不遂，口眼斜，语言謇涩，口角流涎，大便干燥，小便频数，尿失禁。”方由“生黄芪四两、归尾二钱、赤芍一钱半、地龙一钱、川芎一钱、桃仁一钱、红花一钱”组成。

方中重用黄芪大补元气，益气以活血，为君药，“来补亏损的五成之元气，”在益气升散的基础上疏通经脉，开创以补为通，以通为补，补通兼施的益气活血法”；当归尾活血，且化瘀不伤血，为臣药；川芎、赤芍、桃仁、红花助归尾活血祛瘀，地龙通经活络，均为佐药。临床上曾广泛应用于脑血管疾病后遗症和其他辨证属气虚血瘀证的疾病。

4 临床实践

补阳还五汤是治疗中风后遗症的名方，其临床应用日益广泛，在用于脑血管疾病治疗，其具有抗脑缺血，抗卒中后抑郁及治疗血管性痴呆的作用；对于心血管疾病有抗动脉粥样硬化，抗心肌梗死及抗心绞痛的作用；本方有促进周围神经再生和延缓失神经肌萎缩而用于治疗周围神经损伤疾病；还有学者将其用于肺系、脾胃及肝胆等疾病治疗中都取得了较好效果[13-15]，均是因此阶段所表现出的病证属气虚血瘀之证。近年来，本方倍受肾内科医生的青睐，在慢性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病及慢性肾衰竭等方面均见报道。是因为方中黄芪重用，为君，以补气升阳，气旺行血，可纠正肾脏高滤过、高灌注；气虚为本，血瘀为标，故方中桃仁、红花、川芎活血，赤芍凉血，归尾通络，从而使瘀血散，肾络通，此类药具有抑制血小板黏附和聚集及抗凝促纤溶作用；黄芪与当归配伍，补气生血活血，可弥补因经脉血瘀而引起的血虚不足，祛瘀而不伤正，扶正而不碍邪；地龙通经活络，与黄芪相伍，走性加强，可通行全身之经络，降低血压和改善血小板活化因子，据报道，地龙具有改善微循环，降低血液黏度，增加肾小球血流作用。故，全方具有减少或缓解蛋白尿，抑制血小板聚集，促进血栓溶解，改善血液流变学，降脂，抗凝，保护肾脏的作用[15]。

临床中，我们曾用该方治疗肾性高血压32例，通过治疗前后血浆肾素活性(PRA)、血浆醛固酮(Ald)，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，血浆内皮素(ET)及血浆一氧化氮(NO)等指标的变化，表明本方具有改善血管内皮功能，降低RAAS活性，达到降压，保护和改善肾功能，而取得满意临床疗效[16]。亦用此方对18例RNS进行疗前疗后观察，治疗后纤维蛋白原和二聚体均降低，结果说明高凝状态得以改善减少血栓的形成，且随着疗程的延长效果愈加明显，总有效率为83.3%[17]。又在补阳还五汤基础之上加用具有走窜搜剔、熄风通络的特点，能将潜伏于内的风邪剔逐于外的蝉蜕，与地龙相伍，搜络逐邪，祛瘀通络，瘀去则水行痰消；又加用补肾祛风的鹿衔草、补肾利尿的褚实子，以增加益气补肾之力，力专而效宏。运用该方对80例RNS进行了随机、双盲、安慰剂对照临床研究，总有效率87.5%，24小时尿蛋白定量从治疗至16周时治疗组明显低于同期的对照组，治疗24周时治疗组血浆白蛋白提高水平比对照组更为显著，再次表明本方治疗RNS的疗效[18]。对胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白的治疗作用优于对照组(P<0.05)，同样也降低了纤维蛋白原和D-二聚体且治疗组显著低于对照组(P<0.05)，印证了该方具有改善高凝状态、纠正脂代谢紊乱作用，同时还具有下调TNF-α、IL-6和TGF-β水平，提高BMP-7水平的作用，推测可能通过干预免疫/炎症反应及肾纤维化进程的相关细胞因子水平和病理因素(尿蛋白流失、高凝状态、脂代谢紊乱)，达到延缓慢性肾损害、保护肾脏的目的。由此为本方治疗RNS收到满意的疗效提供了实验室依据，亦为中医药学中"异病同治"的治疗原则寻找到科学依据

5 小 结

补阳还五汤是治疗气虚血瘀型脑卒中后遗症的古方、名方。随着RNS病程的延长，本虚标实；气虚血瘀证凸显，选用补阳还五汤为主方化裁治疗，取得满意临床疗效，是因RNS与中风后遗症此阶段的病理机制相同。“异病同治”，病机相同是前提，病证结合是关键。还需进一步大样本多中心随机、双盲对照的临床以及实验研究，阐明补阳还五汤治疗RNS疗效。