苏 建 孟凡超 杨霄鹏

1)郑州市第二人民医院神经内科，河南 郑州 450000 2)郑州大学第二附属医院神经内科，河南 郑州 450014

颈动脉粥样硬化(carotid arterosclerosis，CAS)是临床常见病，是导致短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和脑梗死的常见病因[1-5]。瑞舒伐他汀可以通过多种途径对于CAS的病理生理过程进行干预，其中对于炎症反应的干预治疗和对于斑块的稳定性的影响是研究的热点[6-10]。TGF-β1是机体内重要的细胞因子，具有抗炎作用，在冠心病患者中研究较多，在CAS患者中鲜有研究。本研究观察瑞舒伐他汀对CAS患者TGF-β1和斑块稳定性的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选择在2011-02—2014-04在郑州市第二人民医院体检发现的CAS患者为研究对象。入选标准：年龄50～70岁，能够遵从医嘱调节生活方式、规律服药、按时进行抽血化验和定时体检，并且能够配合完成随访。排除标准：既往有痴呆、精神病、营养不良、肝炎、肝硬化、肾炎、肾功能不全、心衰、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织病、甲状腺功能障碍、过敏体质者，平时服用非甾体抗炎药、肾上腺糖皮质激素和他汀类药物者，在抽血检验3周内有感染者，观察期间发生急性心脑血管病、进行手术者，发生药物不良反应者。分组标准：共140例符合条件的CAS患者纳入研究，按照随机表随机分为2组：A组按照病情给予控制血压、血糖等常规治疗，B组在常规治疗基础上加用瑞舒伐他汀片(阿斯利康制药有限公司，商品名可定，规格10 mg/片)5 mg/d口服。观察期为12个月。2组患者在性别比例、年龄构成、基础疾病等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1．2主要实验方法抽取空腹静脉血3 mL进行cobas c 311罗氏全自动生化分析仪检测，包括高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C，参考值0.90～1.82 mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C，参考值2.05～3.15 mmol/L)、甘油三酯(glycerin trilaurate，TG，参考值0～1.71 mmol/L)，超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP，参考值0～8 mg/L)；另外抽取空腹静脉血3 mL进行其他项目检测，均采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)进行，按照试剂盒说明书进行操作，包括氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL，上海通蔚实业有限公司，参考值145～325 μg/L)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9，上海研卉生物科技有限公司，参考值2.5～3.8 μg/L)、和TGF-β1(上海彩佑实业有限公司，参考值220～350 μg/L)。

CAS的检查和诊断方法：采用彩色超声多普勒仪，患者平卧位，头略后仰以充分暴露颈部，检查一侧颈动脉时头转向对侧，以充分暴露被检查侧的颈动脉。应用5～12 MHz探头沿颈总动脉走形，重点是检查颈动脉分叉部、颈内动脉的颅外段、颈外动脉的纵断面及横断面扫描。对颈总动脉分叉处近端和远端3 cm范围内检测内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)值，取其平均值。IMT>l.1 mm为CAS，IMT局部增厚≥1.5 mm并且突出管腔为ASP。根据超声检测中回声强度，将ASP分为高回声斑块和低回声斑块两种类型，前者的超声特点是斑块呈均匀一致的强回声、表面光滑，或者强回声面积大于斑块面积的75%，为稳定型斑块；后者的超声特点是斑块主要呈低回声，且低回声面积大于斑块面积的75%，为不稳定型斑块[11-12]。

1．3观察指标(1)2组患者治疗前、治疗12个月的HDL-C、LDL-C、ox-LDL、TG、MMP-9、hsCRP、TGF-β1、颈动脉IMT和CASP的稳定性变化；(2)TGF-β1与MMP-9、hsCRP的相关性。

表1 2组一般情况比较Table 1 Comparison of the general situation of the 2 groups

2 结果

2．1 2组治疗前后不同时期观察指标改变比较2组治疗前后各项观察指标无明显差别，治疗12个月后，A组hs-CRP下降，TGF-β1升高，其他指标无明显改善；B组颈动脉IMT和斑块稳定性比例无明显改变，其他指标均有明显改善；B组改善情况优于A组。见表2。

2．2 TGF-β1和MMP-9 、hsCRP的相关性经过相关性检验，TGF-β1和MMP-9的相关系数r=-0.448，P<0.05，TGF-β1和hsCRP的相关系数r=-0.367，P<0.05。

3 讨论

CAS与缺血性卒中的关系十分密切，是目前研究的热点。其中炎症反应学说在CAS发病中的作用受到广泛关注。炎症反应是人体的一把双刃剑，一方面，可以促进有害物质清除而保护机体；另一方面，炎症反应所产生的病理结果可能导致机体损伤。为防止过度的炎症反应，机体常常会在炎症反应的同时启动抗炎反应对炎症反应进行监督和控制。二者一旦失衡，就可能导致病理后果[13-18]。CAS就是炎症反应和抗炎反应综合作用的结果。

本研究观察到，CAS患者存在一定程度上的血脂代谢紊乱，这种紊乱与其炎症反应相关，应用瑞舒伐他汀后血LDL-C、ox-LDL明显降低，HDL-C明显升高，提示瑞舒伐他汀调血脂作用较强。hsCRP是机体重要的炎症反应介质，可以很灵敏地反映炎症的强度，是炎症反应的很好观察指标。CAS患者血hsCRP明显升高，提示患者存在明显的炎症反应，应用瑞舒伐他汀后血hsCRP明显降低，与既往研究结果一致，提示瑞舒伐他汀不仅能够调节血脂，还可以通过降低炎症反应发挥血管保护作用[19-26]。

表2 2组治疗前后不同时期观察指标改变比较Table 2 Comparison of observation indexes in different groups before and after treatment in 2 groups of

TGF-β1是血管内皮细胞、单核巨噬细胞以及淋巴细胞等多种炎症细胞产生的免疫活性分子，是中枢神经系统重要的保护性细胞因子，其保护作用与其抗炎作用有关[27-30]。具体的作用机制有[31-37]：诱导内皮细胞表达内皮素和前列环素，降低内皮细胞的迁移和增殖，减少脂质浸润，防止内皮损伤后的血小板聚集和血栓形成；调节血管平滑肌细胞的增殖、迁移、分化；抑制巨噬细胞表达清道夫受体，抑制ox-LDL的吸收；抑制单核细胞趋化因子，减少单核巨噬细胞的趋化；抑制T淋巴细胞的增殖分化，减轻组织损伤；减少巨噬细胞基质金属蛋白酶的基因表达从而抑制MMP系统，增加金属蛋白酶抑制剂的表达，减少对于纤维帽的降解而提高斑块的稳定性；抑制多种信号传导通路发挥抗凋亡作用；抑制多种兴奋性氨基酸受体表达，增加多种抑制性氨基酸活性，发挥细胞保护作用；增加血管内皮生长因子的表达，促进新生血管形成[38-45]。总体上看，TGF-β1对于机体损伤是起保护作用的。本研究发现，在CAS患者TGF-β1明显降低，结合血hsCRP明显升高，二者明显负相关，提示患者体内拮抗炎症反应的作用明显弱于促进炎症反应的作用；患者MMP-9的水平明显升高，同时颈动脉不稳定斑块比例高，MMP-9和TGF-β1明显负相关，提示此时患者机体内TGF-β1不能有效发挥稳定斑块的作用，经瑞舒伐他汀治疗后TGF-β1明显升高，同时MMP-9水平下降，斑块稳定性增高，提示瑞舒伐他汀能够稳定斑块的其中一个作用机制是提高TGF-β1水平发挥抗炎作用[46-50]。

瑞舒伐他汀是临床上常用的抗动脉粥样硬化药物，传统上认为该药物主要是通过降低LDL-C和提高HDL-C发挥作用，而更多的研究认为该药物主要通过干预炎症反应，减轻炎症损伤达到保护细胞内皮，稳定动脉粥样硬化斑块作用。尚没有瑞舒伐他汀对于TGF-β1干预作用的研究。本研究发现，应用瑞舒伐他汀可以提升CAS患者的TGF-β1水平，后者发挥抗炎作用而抗动脉粥样硬化[51-57]。由此可见，瑞舒伐他汀不仅仅是通过直接的抗炎作用而抗动脉粥样硬化，而且能够通过提升TGF-β1水平而间接抗动脉硬化。虽然颈动脉IMT和斑块稳定性没有明显改变，但主要是观察时间短所致，若能假以时日，可能会看到统计学差异。这为临床应用瑞舒伐他汀抗动脉粥样硬化提供了更进一步的基础理论支持。