庄金满，卢婉婷，黄玉秀，胡志坚，林征，何斐

0 引言

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，严重威胁着女性健康，其发病率仅次于乳腺癌[1]。目前早期宫颈癌的治疗以根治性子宫切除术为主，据文献报道，早期宫颈癌的转移率较低，所以较少联合淋巴结切除术[2-3]。在实践中，对于早期宫颈癌实施根治性子宫切除联合淋巴结切除治疗仍存在争议[4-5]。虽然淋巴结转移未列入2009版国际妇产科协会（FIGO）分期标准，但是其仍是宫颈癌扩散的主要方式[6-7]，其中盆腔淋巴结转移与宫颈癌死亡率相关[8]。目前对于只行根治性子宫切除而未行淋巴结清扫的早期宫颈癌患者，临床上尚缺乏对其淋巴结有无转移的综合判断指标来评价患者是否需要进行进一步的治疗。因此，发现有价值的宫颈癌淋巴结转移高危因素，建立有效使用的预测模型，可以帮助临床医师识别高风险患者，实行进一步治疗。

列线图能够整合更多的临床病理参数实现个体化预测，是一种代替复杂数学公式的计算图表，可将回归分析的结果以直观的图形化形式呈现，其广泛应用于妇产科领域，对于个体化、精确的预测预后有着重要意义[9-11]。本研究纳入432例早期宫颈癌患者，通过Logistic回归分析法和列线图模型评价早期宫颈癌患者淋巴结转移情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2009年9月—2017年3月福建医科大学附属第一医院妇科行子宫切除及淋巴结清扫术并经病理组织学确诊的432例早期（2009版FIGO分期为ⅠA～ⅡB期）宫颈癌患者的一般资料以及术后的临床病理因素，包括：年龄、绝经情况、流产情况、宫颈糜烂情况、病理类型、分化程度、肿瘤大小、宫旁浸润情况、淋巴血管浸润情况、手术方式等。将病理类型中除鳞癌外的类型称为非鳞癌，包括腺癌、小细胞癌等；将分化程度的低分化称为分化差，其余类型称为分化良好，包括中分化、高分化、高-中分化、中-低分化等。排除其他部位转移癌、术中未行淋巴结切除、因良性病变行子宫切除后再行补充手术的宫颈癌患者。患者均签署知情同意书，且本研究已通过福建医科大学附属第一医院伦理委员会批准。

1.2 统计学方法

计数资料用例数（构成比）表示，两组间例数（构成比）的比较用χ2检验或Fisher精确检验进行分析。运用单因素和多因素Logistic回归分析确定早期宫颈癌患者淋巴结转移的高危因素，计算比值比（odds ratio,OR）及其95%可信区间（95%confidence interval, 95%CI），并建立列线图模型。用一致性系数（consistency index, C-index）评估该模型预测性能，用校准曲线判断其预测符合度。C-index值的范围为0.5～1.0，其中C-index值等于0.5时，表示模型完全没有预测能力；C-index值为0.5～0.7时，表示模型具有较低准确度；C-index值为＞0.70～0.9时，表示模型具有较高准确度; C-index值为＞0.9时，表示模型具有高准确度。校准曲线是预测风险和患者真实转移风险的图像比较，预测风险越接近于标准曲线，则模型的符合度越好。所有数据采用SPSS23.0软件进行统计分析，列线图用R软件进行。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

纳入的432例早期宫颈癌患者，平均年龄为48（25～74）岁，其中Ⅰ期患者320例，Ⅱ期患者112例，Ⅰ期患者有47例出现淋巴结转移，Ⅱ期患者有37例发生淋巴结转移，共有84例患者出现淋巴结转移，阳性率19.4%（84/432）。淋巴结转移组无宫颈糜烂、肿瘤最大径＞3 cm、宫旁浸润、淋巴血管间隙浸润的发生率均高于淋巴结未转移组，见表1。

2.2 Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析显示：无宫颈糜烂、肿瘤最大径＞3cm、宫旁浸润、淋巴血管间质浸润是影响早期宫颈癌淋巴结转移的高危因素（P＜0.05），见表2。

以单因素筛选出有统计学意义的影响因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：肿瘤最大径＞3 cm、宫旁浸润、淋巴血管间质浸润是早期宫颈癌患者淋巴结转移的独立危险因素，其OR分别为1.98（95%CI： 1.17～3.34）、2.64（95%CI： 1.28～5.44）、4.77（95%CI： 2.60～8.75）。

2.3 列线图模型的建立和评估

根据多因素Logistic回归分析筛选出的变量（肿瘤最大径、宫旁浸润、淋巴血管间隙浸润）建立预测早期宫颈癌淋巴结转移风险的列线模型，其中淋巴血管间隙浸润所占的分值最高，说明其对早期宫颈癌术后患者淋巴结转移的预测比较重要，见图1。预后指标对应的分数相加得出总分，通过总分得出对应的淋巴结转移概率。例如一个患者肿瘤最大径＞3 cm且有淋巴血管间隙浸润，该患者对应的肿瘤最大径＞3 cm的分数为42.5，淋巴血管间隙浸润的分数为100，所以总分为42.5+100=142.5，总分数142.5对应的淋巴结转移的风险值为49.25%。

表1 早期宫颈癌患者淋巴结转移和未转移组的情况比较(n(%))Table1 Comparison of general data of early-stage cervical cancer patients between lymph node metastasis and nonlymph node metastasis groups (n(%))

该模型在经过400次Bootstrap自抽样内部验证[12]后，其C-index值为0.687，提示通过此列线图所得预测与实际观察的一致性符合标准，列线图具有符合标准的分辨率。校准曲线见图2，预测值与真实值之间符合度的平均绝对误差为0.025，预测风险接近于实际风险，符合度好。

3 讨论

根据世界卫生组织（WHO）的数据，宫颈癌每年新增病例53万，约25万女性因宫颈癌死亡，其中发展中国家占80%[13]。在2018版的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南上指出影响早期宫颈癌的高危因素主要是淋巴结转移，据相关文献报道，宫颈癌在早期就可出现淋巴结转移，转移率为10%～30%，对宫颈癌的治疗及预后有极大的影响[14-17]。因此，判断淋巴结是否转移可为早期宫颈癌患者提供更好的治疗方案以改善其预后。

表2 早期宫颈癌患者淋巴结转移的单因素和多因素的Logistic回归分析Table2 Univariate and multiple Logistic regression analysis of patents with early-stage cervical cancer

临床上与宫颈癌淋巴结转移相关的病理因素中，肿瘤最大直径、宫旁浸润、淋巴血管间隙浸润是当前报道较一致的淋巴结转移独立危险因素。有学者研究发现肿瘤最大径越大，其发生淋巴结转移的危险越大，OR范围为1.073～4.286[18-21]。本研究发现，肿瘤最大径＞3 cm发生淋巴结转移风险是肿瘤最大径≤3 cm的1.98倍（95%CI： 1.17～3.34），即肿瘤最大直径越大发生淋巴结转移的可能性越大，与上述研究一致。有文献报道宫颈癌淋巴结转移与宫旁浸润和淋巴血管间隙浸润存在一定的相关性，其OR值分别为1.966～36.808[22-23]、2.592～14.674[22,24]。本研究也证实了上述研究结果，宫旁浸润发生淋巴结转移风险的OR为2.64（95%CI： 1.28～5.44），淋巴血管间隙浸润发生淋巴结转移风险的OR为4.77（95%CI：2.60～8.75）。

图1 预测宫颈癌患者淋巴结转移风险的列线图Figure1 A nomogram to predict lymph node metastasis of early-stage cervical cancer

图2 预测宫颈癌淋巴结转移列线图模型的校准曲线Figure2 Calibration curves of a nomogram to predict lymph node metastasis of early-stage cervical cancer

本研究尚存在一些不足之处：（1）本列线图模型目前只经过内部验证，仍需进行外部验证。（2）本研究应用的是回顾性数据，难免会受到固有资料的影响。

综上所述，对于有肿瘤最大径＞3 cm、宫旁浸润和淋巴血管间隙浸润的高危患者，临床上要引起高度关注，其有可能同时存在或发生淋巴结转移。构建的列线图可以成为判断只行根治性子宫切除而未行淋巴结清扫的早期宫颈癌患者是否行进一步治疗的参考依据。