孙晓飞，孙敬蒙，景啸澜，刘 璐，王 丹，张炜煜*

（1.长春中医药大学药学院，长春 130117；2.吉林大学第一医院，长春 130021)

布洛芬（Ibuprofen）为苯丙酸类非甾体类抗炎药，溶解性差，属BCSⅡ类药物，半衰期较短，约为1.8～2.0 h，需给药3～4次/d，且存在生物利用度低、服用剂量大等缺点。因此市售剂型多为缓释制剂，但由于缓释制剂起效慢，不能在短时间内缓解症状，因此将其制备成速释缓释双层片，速释部分在给药后迅速释放有效剂量的药物，在最短时间内达到有效血药浓度，迅速有效地缓解症状；缓释部分以相对恒定的速率释放剩余剂量的药物，在较长的一段时间内维持有效血药浓度，从而达到最优化的治疗效果。通过溶出度、释放度研究优化布洛芬速释缓释双层片处方，并进行释药模型拟合。

1 仪器与材料

1.1 仪器 Agilent 1200 Series 高效液相色谱仪（美国安捷伦公司），PJ-3片剂四用仪（天津市国铭医药设备有限公司），DP30A单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司），UV5100型紫外-可见分光光度计（上海元析仪器有限公司），AR2140型电子天平（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司），KQ2200B型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司），HH.S21-Hi6电热恒温水浴锅（北京市长源实验设备厂）。

1.2 材料 布洛芬原料药（批号：20130308）购自山东新华制药有限公司；布洛芬（批号：100179-201406）来自中国食品药品检定研究院；甲醇（色谱纯）购自美国Sigma公司；纯净水购自哇哈哈集团有限公司；HPMCK4M（药用级，批号：130410）、HPMCK15M（ 批 号：130412）、HPMCk100M（ 药用级，批号：130412） 、L-HPC（药用级，批号：20140206）、乳糖（批号：20130531）、微晶纤维素（批号：20100602）、羧甲基淀粉钠（药用级，批号：130404）、预胶化淀粉（药用级，批号：20110802）、糊精（药用级，批号：20120411）、淀粉（药用级，批号：20130105）、硬脂酸镁（批号：130525）、聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30，批号：20130531）等均购自安徽山河药用辅料股份有限公司；PEG4000（药用级，批号：20120801）、PEG6000（药用级，批号：20130902）均购自湖南尔康制药股份有限公司；L-HPC（药用级，批号：20140206）购自上海昌为医药辅料技术有限公司；交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，批号：140325）购自上海康朗生物科技有限公司。

2 试验方法

2.1 布洛芬速释缓释双层片处方优化研究

2.1.1 基于布洛芬速释层溶出度优化布洛芬速释层处方研究

2.1.1.1 对制备方法进行考察 根据预实验，选择乳糖为填充剂、HPC用量为20%，崩解剂为交联聚维酮，用量为5%，硬脂酸镁用量为1%；以溶出度为考察指标，分别考察粉末直接压片法、干法制粒压片法、湿法制粒压片法对溶出度的影响。结果如表1所示，速释层3 min溶出度分别为58.87%、13.96%、63.12%，因此确定速释层制备方法为干法制粒压片法。

表1 制备方法对布洛芬速释层溶出度的影响

2.1.1.2 对崩解剂种类进行考察 根据预实验，选择乳糖为填充剂、HPC用量为20%，崩解剂用量为5%，硬脂酸镁用量为1%，分别考察崩解剂为CMS-Na、PVPP、CCNa、L-HPC时对溶出度的影响，如表2所示，溶出度大小为：PVPP＞CMS-Na＞L-HPC＞CCNa，即崩解剂定为PVPP。

表2 崩解剂种类对布洛芬溶出度的测定结果

2.1.1.3 对崩解剂用量进行考察 根据预实验，选择乳糖为填充剂，HPC用量为20%，崩解剂为PVPP，硬脂酸镁的用量为1%，考察崩解剂用量为2%、3%、5%、7%、9%时对溶出度的影响，结果如表3所示，PVPP用量不同时，布洛芬速释层3 min溶出度均大于75%，且用量为7%时溶出度最高，因此确定崩解剂PVPP用量为7%。

2.1.1.4 对干黏合剂种类进行考察 根据预实验，选择乳糖为填充剂，崩解剂为PVPP，用量为7%，干黏合剂用量为20%，硬脂酸镁的用量为1%，考察干黏合剂为HPC、MCC、MC4M、MC15M、MC100M对溶出度的影响，结果如表4，布洛芬速释层3 min溶出度均大于75%，根据溶出度大小确定干黏合剂为HPC。

2.1.1.5 对干黏合剂用量进行考察 根据预实验，选择乳糖为填充剂，崩解剂为PVPP，用量为7%，干黏合剂为HPC，硬脂酸镁的用量为1%，分别考察HPC用量对溶出度的影响，结果如表5所示。干黏合剂用量分别为5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%时，布洛芬速释层3 min溶出度分别为55.56%、62.46%、70.70%、72.89%、76.14%、78.99%、76.32%、69.71%，即干黏合剂用量为30%时速释层溶出度最高，因此确定干黏合剂用量为30%。

表3 PVPP用量不同时布洛芬溶出度的测定结果

表4 干黏合剂对布洛芬速释层溶出度的测定结果

2.1.1.6 对填充剂种类进行考察 根据预实验，选择崩解剂为PVPP，用量为7%，HPC用量为30%，硬脂酸镁的用量为1%，考察填充剂种类对布洛芬速释层溶出度的影响；结果见表6，当填充剂为糊精时，3 min溶出度最高，符合规定，确定填充剂的种类为糊精。

2.1.2 基于布洛芬缓释层释放度优化布洛芬缓释层处方研究

2.1.2.1 对缓释材料种类进行考察 根据预实验，选择乳糖、淀粉为填充剂，缓释材料用量为18%，致孔剂为PVPK30，用量为5%，5%PVPk30～80%醇溶液为黏合剂，分别考察不同缓释材料对布洛芬缓释层释放度的影响。结果如图1所示，壳聚糖、海藻酸钠、黄原胶为缓释材料易发生突释行为，乙基纤维素为缓释材料导致药物释放不出来，HPMCk15M更接近缓释层释放标准，所以确定缓释材料为HPMC。

表6 填充剂种类不同时对布洛芬溶出度的测定结果

2.1.2.2 对缓释材料用量进行考察 根据预实验，选择乳糖、淀粉为填充剂，致孔剂为PVPk30，用量为5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液为黏合剂，考察缓释材料不同用量对释放度的影响。结果如图2所示，HPMCk15M用量分别为9%、12%、15%时发生突释行为，用量为24%时药物释放不完全，HPMCk15用量为21%时，更接近缓释层释放标准。

2.1.2.3 对致孔剂种类进行考察 根据预实验，选择乳糖、淀粉为填充剂，缓释材料为HPMCk15M，用量为21%，致孔剂用量为5%，5%PVPk30-80%醇溶液为黏合剂，考察致孔剂的种类对释放度的影响。如图3所示，PEG6000、乳糖、SDS为致孔剂作用不太明显，PVPk30作为致孔剂联合缓释材料HPMCk15M接近缓释层释放标准，所以致孔剂为PVPk30。

图1 缓释材料种类考察结果图

图2 缓释材料用量考察结果图

2.1.2.4 对致孔剂用量进行考察 根据预实验，选择乳糖、淀粉为填充剂，缓释材料为HPMCk15M，用量为21%，致孔剂为PVPk30，5%PVPk30～80%乙醇溶液为黏合剂，分别考察致孔剂用量为0、3%、5%、7%、9%对释放度的影响，确定致孔剂的用量。

图3 致孔剂种类考察结果图

2.1.2.5 对填充剂种类进行考察 根据预实验，选择缓释材料为HPMCk15M，用量为21%，致孔剂为PVPk30，用量为5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液为黏合剂，考察填充剂的种类对释放度的影响。结果如图5所示，填充剂为淀粉、糊精、微晶纤维素时，均对缓释层释放起抑制作用，乳糖用量过大时，致孔剂作用显著，预胶化淀粉为填充剂缓释层释放更加接近缓释释放标准，但是预胶化淀粉作为填充剂制备的缓释颗粒较松，根据前期基础，考察淀粉和乳糖作为填充剂之间的比例。

图4 致孔剂用量考察结果图

图5 填充剂种类考察结果图

2.1.2.6 对填充剂混合物比例进行考察 根据预实验，选择缓释材料为HPMCk15M，用量为21%，致孔剂为PVPk30，用量为5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液为黏合剂，分别考察乳糖和淀粉混合物的比为1：1、2：1、3：1、淀粉和乳糖混合物的比为2：1、3：1时对释放度的影响，如图6，乳糖和淀粉混合物比1：1时，更接近缓释释放标准，所以填充剂为乳糖和淀粉混合物比1：1。

2.1.2.7 对黏合剂种类进行考察 根据预实验，选择填充剂乳糖和淀粉混合物的比为1：1，缓释材料为HPMCk15M，用量为21%，致孔剂为PVPk30，用量为5%，考察黏合剂种类对释放度的影响。如图7所示，黏合剂种类为1%HPMCK4M水溶液，所制备的颗粒较硬、黏筛，不宜制成片剂；黏合剂为10%PEG6000～80%醇溶液时，6 h释放过于缓慢且12 h释放不足90%；黏合剂为1%EC～95%醇溶液时，6 h释放较快但12 h释放不足90%，所以黏合剂为5%PVPK30～80%醇溶液。

2.2 布洛芬速释缓释双层片释药机理的初步研究 药物释放速率和释放量的可控性是缓控释技术所要实现的重要目标。药物制成制剂后，要求其在体内能按一定的规律释放药物，以达到预期用药目的[1-12]。本章研究布洛芬速释缓释双层片的释药机理，目的在于探索其体外释药规律，为其体内释药行为提供理论依据。

图6 填充剂混合物比例考察结果图

图7 黏合剂种类考察结果图

2.2.1 常见释药机理拟合模型[13-16]

零级模型 Mt/M∞=kt

一级模型 Mt/M∞=1-e-kt

Higuchi模型 Mt/M∞=kt1/2

Ritger-Peppas模型 Mt/M∞= ktn

Hixson-Crowell模型 （1- Mt/M∞）1/3=1- kt

其中，t为时间，Mt为t时间的药物释放量，M∞为药物最大释放量，k为药物释放速率常数，n为扩散释放指数。

在上述模型中，比较常用的是Hiugchi模型和Ritger-Peppas模型。前者是以Fikcina扩散定律为基础提出的动力学方程；后者是将药物释放的溶出项与扩散项相加，提出的一个简单的半经验指数方程，用于解释骨架片的释药机制。对于圆柱形制剂即片剂，常采用Ritger-Peppas方程进行具体分析。Hixson-Crowell模型应用于药物在平坦表面发生溶出，它的释药面积正比于药物表面积。该模型是假设药物的释放速率不是由药物的扩散速率决定，而是药物颗粒的溶解速率决定的。

2.2.2 布洛芬缓释层释药过程的动力学拟合 将布洛芬缓释层最佳处方进行药物释放度测定，选择适宜的取样时间点，建立拟合方程，分别用上述已知模型拟合，并将拟合所得方程的计算值进行比较，以相关系数（R）最大的为拟合结果最好。

取布洛芬缓释片，精密称定，置转篮中，放入含900 mL释放介质（pH 7.2磷酸盐缓冲溶液）的溶出杯中，分别于0.5 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h，取样5 mL，并同时补充相同温度相同体积的溶出介质。将5 mL溶出介质置于蒸发皿中，水浴挥干，依据含量测定方法计算各时间点的释放率，绘制释放曲线，建立拟合方程。

3 结果

3.1 布洛芬缓释层释药过程动力学拟合结果 见表7、表 8 及图 8-1、8-2、8-3、8-4、8-5。

表7 布洛芬缓释层释放结果

表8 布洛芬缓释层释药过程的动力学拟合表

图8-1 零级释药模型

图8-2 一级释药模型

图8-4 Ritger-Peppas释药模型

图8-5 Hixson-Crowell释药模型

3.2 布洛芬缓释层释药机理分析 布洛芬缓释层释药行为Ritger-Peppas模型拟合最好。因此，布洛芬缓释层释药行为符合Ritger-Peppas模型。对释药机理进一步分析，采用Ritger-Peppas方程进行拟合，拟合机理的判断，主要依据释放指数n的大小，它是表征释放机制的特征参数。对于圆柱型制剂而言，当0.45＜n＜0.89时，药物的释放机制为non-Fickina扩散，即药物扩散与骨架溶蚀协同作用；当n＜0.45时，为Fikc扩散；当n ＞0.89时，为骨架溶蚀机制。将Ln Mt/M∞对Int进行线性回归，得回归方程：Y =0.5570X-1.462 6（r = 0.981 4，n = 0.557）。因此，布洛芬缓释层释药过程为扩散与溶蚀并存的non-Fickina扩散。

4 讨论

4.1 表面活性剂对布洛芬速释层溶出度的影响 表面活性剂可以增加难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，表面活性剂作为增溶剂有以下方法：可作为片剂的崩解剂（溶于黏合剂中；与崩解剂混合加入颗粒中；制成醇溶液喷入颗粒中）；在溶出介质中加入等。在布洛芬速释层处方优化过程中，由于布洛芬为难溶性药物，以水为溶出介质3 min溶出度未能达到速释片溶出要求，因此，将Tween-80作为增溶剂，向溶出介质中加入适量的Tween-80，可有效的提高布洛芬速释层的溶出度，使其符合标准。

4.2 布洛芬缓释层制备工艺参数的影响 在布洛芬缓释片制备工艺研究中，分别考察了缓释材料的种类和用量、致孔剂种类和用量、填充剂种类、黏合剂种类；但在试验过程中发现，工艺参数对布洛芬缓释层释放度也具有较大影响，如制粒目数、压片压力等。因此对制粒目数、压片压力进行研究发现压片压力为5～9 kgf时，缓释层释放度较好，符合缓释片释放度要求；制粒目数对缓释层释放度影响较小，且不同制粒目数制备的布洛芬缓释片释放度接近，无较大差异，因此可根据实际生产需要进行调整。

4.3 骨架释放对布洛芬缓释片释放度的影响 布洛芬为难溶性药物，正常情况下释放度不能达到要求，因此，将布洛芬制成亲水凝胶骨架片，以HPMC为骨架材料，HPMC遇水时，其表面由于水合作用形成凝胶层，表面的药物很快溶解，凝胶层继续水化，骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放，能长时间维持安全有效的血药浓度，达到缓释的作用，从而提高布洛芬的疗效。