张智勇 韩 莹 周淑芬 邹 华 苗仲艳

1.牡丹江医学院附属第二医院皮肤科，黑龙江牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属第二医院教研科，黑龙江牡丹江 157000；3.牡丹江医学院附属第二医院老年病科，黑龙江牡丹江 157000；4.黑龙江省牡丹江市中医医院治未病科，黑龙江牡丹江 157000；5.牡丹江医学院附属第二医院体检科，黑龙江牡丹江 157000

咳嗽变异型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一组以顽固性慢性咳嗽为主要临床症状的特殊类型的哮喘。研究认为CVA主要是由气道的高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）、气道重塑和慢性炎症反应引起[1-2]。如不及时给予规范有效的治疗，大约30%的患者发展为典型哮喘[3-4]。目前吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是国内外专家一致推荐的有效治疗CVA的一线药物[5-6]。为了解ICS在CVA治疗的应用价值，本研究2014年12月～2016年12月我院使用ICS治疗CVA的患者的资料采用回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年12月～2016年12月我院诊断为咳嗽变异型哮喘的患者共204例。其中男79例，女125例，年龄21～54岁，平均（36.3±7.1）岁。入选标准：所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会关于咳嗽诊断与治疗的指南标准[7]，且为首次诊治患者，近期未使用其他激素类制剂。排除标准：近期患有上呼吸道感染者；有心脏、肝、肾慢性疾病者；长期吸烟患者；合并鼻窦炎、反流性食管炎；妊娠及哺乳期女性患者等。

1.2 治疗方法

入组后所有患者均规范给予布地奈德粉吸入剂（瑞典 Astra ZenecaAB，H20130322），200μg/次，2次/d，疗程12个月。

1.3 观察指标

临床症状：观察治疗结束后临床症状的变化，主要包括咳嗽、气喘和哮鸣音等。标准为[4]：（1）显效：临床主要症状完全消失；（2）有效：临床症状部分好转；（3）无效：临床症状未见改善甚至加重。治疗有效率=（痊愈+好转）/总例数×100%[8]。肺功能评价：包括第一秒用力呼气容积（FEV1）、第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、用力肺活量（FVC）、最大呼气峰流速（PEF）[9]。

痰内嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）百分数及细胞因子检测：（1）采用Pin[5]改良的痰诱导方法，用酶联免疫吸附测定IL-5、IL-10含量；（2）诱导痰嗜酸性粒细胞百分数:痰标本中加入2倍体积0.1%二硫苏糖醇（DTT），充分震荡混匀。然后常温1500r/min离心10min，取上清液-80℃冻存。使用瑞-吉姆萨染色对细胞沉渣图片进行染色，高倍镜下观察，计数400个非鳞状上皮细胞及嗜酸性粒细胞，计算嗜酸性粒细胞的百分比。

支气管激发试验（bronchial provocation test，BPT）采用计算机定量喷射雾化给药装置，选测磷酸组胺（上海谱振生物科技有限公司，H20140117）作为激发药物，从0.03～7.8μmol，不断增加吸入剂量并监测FEV1。当FEV1较基线下降≥20%为激发试验阳性，记录此时的激发药物的剂量为FEV1较对照值下降20%的最低累计剂量（PD20-FEV1）。该阈值评价气道的高反应性：阈值越低，气道敏感性越高。当激发药物剂量达到7.8μmol时FEV1下降＜15%，称为激发试验阴性，此时实验终止[10]。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0统计软件进行分析，计量资料多组比较采用方差分析，两两比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

统计患者经过3、6、12个月治疗的疗效。见表1

表1 ICS治疗3、6、12个月临床疗效比较[n（%）]

2.2 治疗前后肺功能水平变化比较

ICS对CVA患者肺功能的影响入组前、治疗第3、6、12个月分别进行肺功能检查，见表2。

表2 治疗前后肺功能水平变化比较

2.3 ICS对CVA患者诱导痰IL-5、IL-10及EOS的影响

治疗后诱导痰标本中IL-10含量明显高于治疗前（P＜0.05），IL-5及EOS百分数则较治疗前明显降低（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前及治疗第3、6、12月CVA患者诱导痰IL-5、IL-10含量及EOS百分比

2.4 ICS对CVA患者PD20-FEV1的影响

ICS治疗的CVA患者PD20-FEV1 随着疗程的延长逐渐增加，治疗第3个月PD20-FEV1 较之前明显增加（P＜0.05）。至治疗第12个月患者气道的反应性较前明显降低。在治疗第3、6、12个月分别有19、54、103例患者BPT转阴，至治疗结束有超过50%患者BPT呈阴性。见表4。

表4 ICS治疗前及治疗第3、6、12个月CVA患者BPT试验结果比较

3 讨论

目前研究认为CVA可以作为哮喘的前期表现，而ICS的治疗可以抑制CVA的病情进展[11]。CVA的发病机制认为是由多种炎症因子及嗜酸性粒细胞参与的气道炎症反应，气道的高反应性和气道重塑是其特征。而糖皮质激素可以保持支气管平滑肌细胞膜及溶酶体膜的稳定性，从而减少收缩，降低气道的反应性[12]；同时还可以通过与受体的作用，调控气道上皮细胞靶基因的转录，从而抑制淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等释放炎性介质，抑制气道变态反应的发生；抑制磷酸二酯酶的活性，从而增加细胞内cAMP的含量，舒张支气管[13]。而雾化吸入的糖皮质激素能够更好地作用于靶部位，更加快速而充分的发挥作用，同时也避免了全身用药的副作用[14]。

Th作用失衡在CVA发生中的作用引起研究者的重视，研究证实Th2型细胞因子的增加是哮喘发生的重要机制[15]，而IL-5是参与气道炎症反应的重要的Th2型细胞因子。而IL-10作为Th2型细胞因子抑制因子，在抑制炎性因子分泌及趋化方面发挥作用。因此本实验选用EOS、IL-5和IL-10作为观察ICS在抑制CVA患者气道炎症反应方面指标。实验观察到较治疗前诱导痰中IL-5含量、嗜酸性粒细胞计数较治疗前明显下降，而IL-10水平则上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明使用ICS可以降低CVA患者气道的炎症反应。

AHR被认为是哮喘发生危险因素，PD20越低的CVA患者说明气道的反应性越高。临床常用的支气管激发试验，用组胺类药物刺激支气管平滑肌痉挛，测量肺通气功能，同时记录FEV1较对照值下降20%的最低累计剂量。本实验中治疗后PD20-FEV1 较治疗前增加（P＜0.05），并且治疗后部分患者出现支气管激发试验阴性（P＜0.05）。说明通过ICS治疗，CVA患者气道的高反应性较前好转。但是，从实验中我们看出，经过12个月的治疗，只有大约一半的患者BPT转阴，因此对于部分患者而言，需要更长时间的治疗才能获得更好疗效。

以上研究表明，CVA可以有效的针对发病机制改善CVA患者的状况，但是长期规范使用激素的剂量及最佳疗程需要进行进一步大规模的随机对照研究。