李 瑾，孙宇欣#，赵雅娴，郭瀛泽，赵静霞*，郭丽荣*

(1.吉林大学护理学院，吉林 长春130021；2.山东协和学院护理专业)

维生素D(Vitamin D，VD)是一种脂溶性激素，在人体内具有重要的作用。可以维持血清钙和磷浓度稳定、预防骨软化症和小儿佝偻病，促进肠道钙离子吸收等经典生理作用。越来越多的研究表明维生素D缺乏与多种疾病发生相关，如多囊卵巢综合征[1]、支气管哮喘[2]、心肌梗死等相关。补充维生素D能够通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统活性、抗炎症、抗血管钙化、抑制氧化应激反应、上调利钠肽受体的表达、提高胰岛素敏感性等作用，降低心肌梗死、心房颤动、糖尿病等疾病的发生几率，改善疾病预后，甚至对维持急危重症患者各系统的功能也具有重要意义。本文针对维生素D对心血管系统的作用及其他可能的作用机制进行阐述。

1 概述

随着中国社会老龄化的不断加剧，心血管系统疾病发病率持续升高。2018年《中国心血管病报告》中显示[3]，中国心血管系统疾病患病人数约达2.9亿，其中冠心病患病人数达1100万，2016年心血管系统疾病死亡率仍居首位。一项前瞻性队列研究[4]显示，低25-(OH)D和1,25-(OH)2D3水平与全因死亡率和心血管系统疾病死亡率独立相关。近年来越来越多的医学研究证实，维生素D在心血管系统疾病中有重要作用。

2 维生素D的代谢方法

维生素D是一种脂溶性激素，它有两种形式：(1)维生素D3，主要来自皮肤暴露于波长290-315 nm的紫外线B光(UVB)时7-脱氢胆固醇(维生素D3原)的代谢转化[5]，与饮食摄取维生素D2后的内源性转化；(2)维生素D2，仅来自饮食，尤其是动物的肝脏、脂肪，蛋黄等。维生素D及其代谢产物与维生素D结合蛋白(DBP)结合转运[6]。维生素D在体内通过肝脏和肾脏的两次羟化作用转化为1,25-(OH)D3，与维生素D受体(VDR)结合发挥其生物学作用。1,25-(OH)2D3与VDR结合后，配体结合的VDR能够易位到细胞核，与靶基因调节区的维生素D反应原件(VDRE)相互作用，进而调节VDR的转录过程。通过与类视黄醇X受体(RXR)结合，使这种相互作用增强[7]。

3 维生素D的生理作用

维生素D能够调节机体内的钙磷代谢，促进机体对钙的吸收并促进骨盐沉积。近年来研究表明，维生素D能够降低RAAS活性、抗炎症反应、抗血管再生、抗心室肥厚、抗纤维化等，并对心血管系统疾病起到有利的调控作用[8]。

4 维生素D在心血管疾病中发挥作用的可能机制

维生素D通过多种机制作用于人体心血管系统，但其具体机制尚未明确。有文献报道称，低水平维生素D与单发性房颤[9]、充血性心力衰竭、炎症反应亢进[10]等因素显著相关。维生素D可通过降低RAAS系统活性、抗炎症反应、抗血管钙化、抑制氧化应激反应、上调利钠肽受体的表达、提高胰岛素敏感性等途径，来调控心血管疾病。

4.1 降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性代谢产物血管紧张素II(Ang II)，能够加速机体分泌醛固酮，两者共同作用起到增加血容量、升高血压等作用。Ang II还具有多种多样的生理作用，如促进纤维组织生成、炎症的发生、细胞肥大和增殖、通过正性肌力作用来增强交感神经的影响、与血管紧张素受体(ATR)结合后引起血管平滑肌(VSMCs)收缩。因此，过度激活的RAAS系统可能会给机体带来一系列不良的影响。

维生素D在调节RAAS系统的过程中起关键作用。有研究表明[9]，Cyp27b1基因编码1α-羟化酶，而后者是合成1,25-(OH)2D3过程中必需的酶类。Cyp27b1基因缺失后，小鼠血浆肾素浓度上调，进而导致高血压和心脏肥大；外源性补充1,25-(OH)2D3后可使上述症状减轻。由此可见，维生素D能抑制RAAS系统活性，减轻心血管重构程度，改善心血管系统症状。

1,25-(OH)2D3可以诱导特异性的CAAT增强蛋白(C/EBP)家族成员，并共同作用增强Cyp24a1和Bglap转录；同时C/EBPβ，Runx2转录因子和VDR都有助于控制基质金属蛋白酶13(Mmp13)基因的转录，从而调控心血管系统功能[11]。除此以外，一项研究表明[12]维生素D缺乏会导致内皮细胞NO合酶表达减少，可能使小鼠出现内皮细胞功能障碍、动脉粥样硬化，主动脉抗阻增加，加重心血管系统症状。

综上所述，机体内浓度稳定的维生素D可以通过抑制RAAS系统活性，来维持心血管系统的稳态；而维生素D缺乏或不足时，可能激活RAAS系统，从而增加心血管疾病患病概率。

4.2 抗炎症反应

炎症的刺激可加速成纤维细胞和平滑肌细胞的迁移和增殖进而生成新的结缔组织，造成心肌炎、心肌纤维化，甚至导致急性冠脉综合征[13](ACS)，是心血管疾病的高危因素之一。Al等[14]研究显示，维生素D通过抑制NF-кB/p65信号通路来降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，对预防或减少心肌肥大和心血管疾病可能起着至关重要的作用；而其他有助于保护心脏的信号通路仍需进一步的研究。Sahar[15]研究表明，维生素D2能使心肌的聚-ADP核糖聚合酶，环氧合酶-2，肿瘤坏死因子α，白细胞介素-6，半胱天冬酶-3，BAX和p53显著下调，减少心肌中的炎性细胞浸润，进而保护心肌细胞与血管内皮细胞；还可通过改善高血糖、血脂异常、不平衡的氧化还原过程、炎症反应和细胞凋亡，来保护糖尿病大鼠的心肌细胞，降低其发生急性心肌梗死的概率。

4.3 抗血管钙化

研究表明[16]，1,25-(OH)2D3的缺乏与下肢血管病变具有显著相关性。甲状旁腺素(PTH)与维生素D之间存在反馈周期，PTH可上调维生素D浓度，维生素D则下调PTH浓度[17]。低水平的维生素D增加机体内PTH的含量，刺激尿液中的磷酸盐分泌，同时影响骨的生长，增加破骨细胞的活动能力，易导致体内钙的流失，增加血管钙化的风险。L.Mino等的[18]研究表明，低水平维生素D与甲状腺过氧化物酶(TPO)的抗体水平有较大相关性，低水平维生素D使体内TPO抗体含量显著升高。慢性肾病患者常常伴发有血管钙化可能与该项机制有关[19]。基质金属蛋白酶(MMP-2，MMP-9)、脑钠肽(BMP)的表达也可被维生素D抑制，进一步抑制血管钙化的过程[20]。贺晓蕾等人的研究中[21],在持续性非卧床腹膜透析肾性骨营养不良的患者中，基因型为bb的患者其血管钙化程度要明显比基因型为Bb和BB患者高，该项研究表明维生素D受体的基因型可能对血管钙化有影响。

4.4 抑制氧化应激反应

AngII可诱导肾动脉活性氧簇(ROS)增高，在抑制肝蛋白-1(SOD-1)表达的同时，加速血管收缩、使血压升高并促进血管紧张素受体1(AT1)NADPH氧化酶(NOX-2、NOX-4、p67phox)亚单位的表达。体内外实验均证实[22]1,25-(OH)2D3能改善高血压患者血管内皮细胞功能，防止ROS过度产生，抑制AngII产生的氧化应激反应。有研究表明[23]，鼠神经生长因子(mNGF)注射液联合维生素D、甲钴胺能降低糖尿病患者体内氧化应激产物丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)的表达，换言之，使氧化应激反应得到抑制。另外，硫氧还蛋白结合蛋白(TXNIP)可抑制硫氧还蛋白清除ROS，是导致氧化应激损伤的重要蛋白[24]。有小鼠实验表明[25]，维生素D的缺乏可提高TXNIP的表达过程，而补充维生素D后，TXNIP的表达降低，氧化应激损伤减少。

4.5 上调利钠肽受体(NPR)的表达

心房利钠肽(ANP)是心血管系统有重要意义的激素，作为一种钙离子通道拮抗剂它可以调节心律，同时作为强的利尿剂，有排钠利尿、扩张血管、降低血压的作用。因此利钠肽受体，尤其是利钠肽受体A型(NPR-A)，便在心血管系统的调节中起着重要作用。血管平滑肌细胞中的A型NPR能够通过激活ANP，以激活鸟苷酸环化酶提高其活性，从而提高cGMP水平，然后激活鸟苷酸蛋白激酶，以多种方式促进细胞内钙的流动，从而维持机体血压，促进机体的血管扩张[26]。研究显示，在1,25(OH)2D3的作用下，能够促进机体内NPR-A基因和蛋白的表达，从而促进血管扩张、抗细胞的有丝分裂，进而调节上调利钠肽受体的表达，参与血压的调控过程。因此维生素D可增加NPR-A的表达，促进ANP的作用，从而降低血压，对心血管系统起到保护效果。

4.6 提高胰岛素敏感性

胰岛素抵抗可使血浆胰岛素水平升高，从而导致内皮细胞NO减少，血管舒张功能下降，继而升高血压、增加血管损伤概率。一项维生素D对肥胖成年男性胰岛素敏感性的研究[27]显示，补充维生素D可提高组织摄糖量，胰岛素抵抗明显减轻。Mitri等人[28]的研究表明，维生素D可帮助糖尿病患者提升体内胰岛B细胞的分泌功能。也就是说，胰岛B细胞的生长分化可通过其表面的VDR被1,25-(OH)2D3调节，从而减轻胰岛素抵抗。此外，也有不少研究表明，维生素D基因的多样性可影响血糖控制，尤其对II型糖尿病有重要意义。对维生素D缺乏与糖耐量较低的患者行补充维生素D治疗，可较为有效地改善胰岛素释放情况与胰岛素抵抗[29]。因此，补充维生素D能提升机体胰岛素的敏感性，维持内皮细胞NO水平，从而保护血管，维持正常血压。

5 维生素D剂量

目前尚无实验表明体内维生素D维持在何种水平对人体较为安全。有实验表明[30]，高剂量维生素D可以明显降低早产儿佝偻病的发生，提高血钙水平；补充维生素D能降低老年人晨起血压且呈剂量的依赖性[31]。剂量-反应关系表明[32]血浆中25(OH)D水平处于<40-60 nmol/L和>100 nmol/L，导致肌肉骨骼系统和心血管系统相关疾病的发生率增大。但摄入过多的维生素D或维生素D的代谢产物在体内蓄积过度，反而会产生一系列的中毒症状，如皮肤瘙痒，厌食、嗜睡、腹泻、尿频以及钙在血管壁及体内器官壁上的异常沉淀，导致动脉粥样硬化的发生加重心血管疾病的发生危险、关节疼痛和弥漫性骨质脱矿化等。但在天津医院的一项大数据研究中却显示[33]，补充维生素D、钙剂等相关制剂对改善老年人骨质疏松的现状无明显意义，甚至高剂量的维生素D还有增加其骨质疏松发生的风险。因此，维生素D 的剂量水平是我们仍需探讨的重大问题。

6 展望

足量的维生素D对维持心血管系统的稳态具有重要意义，但目前对于维生素D的争议仍有很多。近期有研究发现[34]，维生素D对心血管系统疾病的影响与种族有关，但其机制仍需探索。我们仍需要大量的试验来阐明维生素D在心血管作用的具体机制，探索维生素D作用的安全范围。在维生素D的相关研究不断进展的同时，能够明确阐述其对心血管疾病的作用机制，并将其应用到临床患者的预防与治疗中。

临床工作者也应当认识到维生素D对人体的重要作用不仅仅限于心血管系统，多项研究发现维生素D缺乏或过量对机体免疫系统、儿童的生长发育、女性的生殖系统等都会造成危害。如何发挥维生素D对人体的重要作用来预防疾病的发生、改善其预后等也需要我们不断探寻。