S100B 与神经系统疾病相关性研究进展

2019-01-05何金婷李晓炎邱培森王任婕

中国实验诊断学 2019年9期

何金婷，李晓炎，邱培森，徐磊*，王任婕

(吉林大学中日联谊医院 1.神经内科；2.核医学科，吉林长春130033)

S100B作为多种疾病尤其是神经系统疾病的生物标志物已引起人们的广泛关注。S100B蛋白是神经系统病理学研究最多的标志物之一。这种细胞质中的二价钙离子结合蛋白在神经系统中高度表达，主要由星形胶质细胞和其他神经胶质细胞类型如施万细胞和少突胶质细胞[1-3]分泌。该蛋白也广泛分布于神经系统以外的组织，如黑素细胞、软骨细胞、骨骼肌细胞和脂肪组织[4-7]。S100B与许多疾病有关，本文就S100B与神经系统疾病的关系作一综述。

1 S100B简介

S100蛋白是上世纪60年代发现的一种可溶解于100%饱和硫酸铵溶液的蛋白，也因此特性而得名。随着检测技术的进步，S100的概念已经拓展为S100蛋白家族，20多种含有相似钙离子激活开关结构的钙离子结合蛋白，可在多种组织中发挥生物调节功能，而S100B正是其成员之一。S100B是一个9-14kDa大小的蛋白，具有两个碱性螺旋-环-螺旋的钙结合位点，传递第二信使信号，并与多种细胞和分子相互作用。S100B可干预细胞的生存、分裂和分化，可参与调控细胞钙稳态和酶活性，甚至可能与细胞骨架相互作用。S100B在神经生长、分化和修复中起着重要作用。研究表明纳摩尔级别的S100B对机体有益而微摩尔级的S100B对机体有害，若细胞外S100B水平急剧升高，则可引起炎症反应刺激星形胶质细胞和小胶质细胞产生、动员促炎细胞因子，升高钙离子水平，产生一氧化氮，造成组织损伤，并最终表现为细胞死亡和神经功能障碍。在脑损伤过程中，S100B很容易扩散到脑脊液和血液。在各种损伤情况下，S100B与其膜受体——晚期糖基化终产物受体结合并启动一些类信号通路以调节细胞功能。S100B可通过与Src蛋白酪氨酸激酶反应，激活PI3K/Akt/p21WAF1/CDK通路，加速细胞周期，继而促进细胞增殖分化。S100B可作用于DOCK7/Ras/Cdc42/Rac1通路，可激活MAPKs和NF-κB，以促进下游产生一氧化氮、白细胞介素1和肿瘤坏死因子α和环氧化酶2的释放，并介导炎症反应。S100B可抑制促凋亡蛋白p53。此外，S100B还可通过与五羟色胺受体的功能性交互作用，调节环磷酸腺苷水平，影响抑郁行为。

2 神经系统疾病

神经系统疾病是神经系统和骨骼肌由于感染、肿瘤、血管病变、外伤、中毒、免疫障碍、变性、遗传、先天发育异常、代谢障碍等引起的疾病。神经系统疾病诊断要求先定位再定性。神经系统疾病具有发病率高、致残率高、诊断以及鉴别诊断相对于其他系统复杂等特点。针对于神经系统部位、性质进行分类，发现S100B与神经系统疾病研究较广泛。

3 S100B与外伤性脑损伤

外伤性脑损伤(TBI)在急诊室非常常见，尤其在中国，在2011年禁止酒后驾车之前，颅脑损伤的发病率非常高。根据GCS评分，(TBI)分为轻度(GCS14-15)、中度(GCS9-13)和重度(GCS3-8)。TBI的病因学、临床表现及影像学检查是评价TBI病情的常用方法，影像学检查是诊断TBI的客观医学手段，而CT是最重要的检查手段。然而，许多TBI患者不适合CT检查，如儿童、孕妇或其他不能配合检查如抽搐的患者。对于脑外伤生物学标志物的选择，传统观念认为应满足一些基本条件，例如：(1)兼备高敏感度和高特异度；(2)不产生与原有损伤相冲突的作用；(3)被动从损伤的神经系统释放；(4)可用于病情分级且提示发病机制；(5)可简单从体液中检测；(6)具有良好的生物动力学性质，可用于监测治疗效果；(7)可预测患者的功能性结局等。综合这些考虑，S100B是不错的选择。

Ingebrigtsen[8]等人证实了S100B在TBI中作为血清生物标志物的价值，有关S100B对于脑损伤评估的文章于1995年首次发表。S100B在TBI患者中的检测一直受到研究者的关注，因为脑脊液和血清中S100B升高被认为是TBI后中枢神经系统细胞损伤的标志[9]。诊断TBI以S100B 等于0.1 μg/L为界，数值越高与脑组织损伤程度呈正相关，预后越差(99%的敏感性和30%的特异性)。此外，在根据头颅CT检查结果进行的轻型颅脑损伤临床诊断方案中，了解S100B水平可使CT扫描减少30%[10]。S100B的灵敏度足以检测和评估不同的外伤性颅内病变，包括脑挫伤[11]、硬膜下血肿和创伤性蛛网膜下腔出血[12]以及硬膜外血肿[13]。已知可通过损伤严重程度对患者进行分层，同样地可以观察到S100B在轻度TBI (GCS14-15)中水平较低，而在中度(GCS9-13)和重度(GCS3-8) TBI中水平升高，即随着GCS评分的降低而升高[12,14]。在重度TBI中，S100B超过1.13 ng/ml与高死亡率相关(100%敏感性，41%特异性)[16]。一项研究表明，轻度TBI后3-6小时内S100B的早期水平可能有助于预测结果的某些事件[9]。结果提示轻度TBI患者可通过CT检查发现以下一项或多项存在：创伤后头痛、癫痫和SAH。此外，该研究还揭示，作为脑损伤的神经生化标志物的S100B蛋白在创伤后释放的初始测量可能有助于识别有脑震荡后综合征(PCS)风险的患者[18]。在预测严重TBI后的治疗效果时，证据表明S100B蛋白是一种敏感的生物标志物[19]。Raabe等人发现，继发性S100B水平上升>0.5 μg/L与继发性损伤显著相关，如脑梗死或血肿进展[20]。儿童外伤性脑损伤的处理比成人更为复杂，因为儿童患者的病史不一定可靠并且体格检查也可能非常困难。此外，由于潜在的健康风险，儿童的CT检查应该被最小化[21]。实际上，研究评估儿童在一次脑部CT检查中产生致命恶性肿瘤的风险，1岁儿童(1∶1500)要比10岁儿童(1∶5000)更高[22]。检测S100B可用于筛查高危轻度TBI患者，减少不必要的CT检查[23]。斯堪的纳维亚神经创伤委员会最近发现，目前还不可能采用类似于成人的方法检测符合儿童CT检查条件的患者以施行S100B[24]。但是针对抗血栓治疗的患者，有研究表明S100B<0.105 g/L对轻度颅脑外伤后颅内出血有较高的阴性预测值[25]。为明确哪些病人要做CT检查，已提出了一些指南，如加拿大的CT规则[26]、斯堪的纳维亚CT指南(2000年)[27]。根据2000年斯堪的纳维亚指南，CT检测颅内病变的灵敏度为96%，但特异性仅为53%。因此许多不必要的CT检查结果都是伴随着额外的辐射和成本。此外，扫描中毒或吸毒患者可能需要镇静和插管，这可能对患者有害。在急诊室中引入的S100B取样，为需要CT检查的患者提供了一种潜在的筛查方法。一项轻度TBI和S100B的荟萃分析，包括12篇文章中汇总的2466名患者，指出汇集的阴性预测值(NPV)超过99%(CI 98%-100%)，S100B检测CT可视的大脑异常状态敏感性为97%，以0.10 μg/L为界[28]。如今，这些指南通过获取S100B的血清样本，帮助斯堪的纳维亚几家医院急诊室的医生和工作人员更好地确定哪些轻度TBI患者需要进行头部CT检查。如果创伤后6 h内S100B浓度小于0.10 μg/L，并且患者存在轻度TBI而没有颅外创伤和其他危险因素，可考虑不进行头部CT检查[29]。理论估计，这样可以减少急诊科约三分之一不必要的CT检查，使资源配置更具效率。

4 S100B与脑卒中

脑血管疾病是由各种脑血管病变或血流障碍引起的脑功能障碍。卒中是指急性脑血管疾病，分为出血性卒中和缺血性卒中。出血性卒中包括脑出血和蛛网膜下腔出血(SAH)。急性脑梗死约占脑卒中的70%。从此前的研究中已知缺血性卒中患者血清S100B值升高，发病后2-4天达到峰值[30,31]。Nguyen的研究发现，在脑出血或卒中发生后的前3天血清S100B水平较高，因此检测血清S100B水平可能有助于早期发现脑并发症[32]。卒中后48小时和72小时获得的单次S100B值对非腔隙性大脑中动脉(MCA)梗死的功能结局和梗死体积的预测价值最高[33]。Foerch发现，症状出现后12-24小时单次检测血清S100B可预测大脑中动脉近端闭塞患者恶性梗死的发展[34]。与以往预测恶性梗死病程(包括MRI参数、微透析和PET)所需工作量相比，血清检测更容易进行。将来，S100B很可能也可作为床头检验。因此，S100B有可能成为一种有价值的标志物，用于指导此类威胁生命的卒中亚型的临床和治疗决策[34]。一项荟萃分析表明，脑梗死(CI)患者血清S100B水平明显高于对照组。此外，有证据表明，血清S100B水平越高，脑梗死患者病情越严重，预后越差。并且支持血清S100B水平可作为脑梗死的生物标志物的假说，进一步认为S100B有助于脑梗死的诊断和预后[36]。另一项综述表明S100B对急性缺血性卒中的特异性较低，因其倾向于从颅外来源增高。血清S100B水平与梗死体积密切相关，且在具有恶性梗死或溶栓后出血转化风险的卒中患者中水平更高。此外，血清S100B水平与功能结局相关性较好[37]。而且S100B在脑小血管病变(SVD)患者中升高，且与脑白质疏松(LA)病变患者的认知障碍相关[38]。

蛛网膜下腔出血约占所有卒中的6%-8%，85%的病例主要原因是颅内动脉瘤破裂。S100B血浆浓度的测定是SAH患者病情严重程度一个良好指标，也是6个月预后的独立预测指标。目前已可进行多种快速结果的日常检测，从而使临床医生有机会严格监测SAH患者的脑缺血。S100B可能是未来改善SAH患者临床管理和预后的重要生物标志物[39]。Stefan Moritz等人[40]的研究表明，自发性蛛网膜下腔出血患者入院后8天的血清S100B能够区分预后好坏。此外，还可检测到脑梗死和颅内高血压的发生。另一项研究的结论认为，出血后3天血清S100B对低级别动脉瘤蛛网膜下腔出血患者的临床预后具有重要的预测价值[41]。一项系统综述发现，血清S100B水平升高与脑梗死有关，长期预后更差。但与血管痉挛无关。进一步研究S100B可能有助于证实该蛋白可作为SAH长期预后的可靠预测因子[42]。

Pilar Delgado等人[43]发现急性(24小时)自发性脑出血(ICH)患者血浆S100B水平升高与更糟的早期和晚期临床进展相关。S100B被认为是围产期相关的诊断工具，尤其是在其他临床或影像学评估无法进行的情况下，S100B能够预测早产和窒息的足月婴儿的脑室内出血[44]。血肿的程度与S100B水平有着密切的联系，尽管自发性脑出血的体积和S100B与早期和晚期临床进展有关，脑出血体积仍是预测预后最有力的指标。这些发现可能有一些潜在的临床应用，例如将来测试止血剂或神经保护药物的试验中使用S100B水平作为替代标记。S100B序列检测是否能增加脑出血患者更准确的预后信息，以及检测的最佳时间点有待进一步研究[43]。

5 S100B与脑肿瘤

S100作为检测脑转移的生物标志物具有临床应用价值。当血脑屏障被转移性颅内病灶破坏时，包括S100B在内的脑源蛋白会漏到血液中。脑肿瘤患者血清S100B浓度明显高于健康对照组(P<0.001)[45]。

Humberto Choi等人证实升高的血清S100B对检测脑转移瘤有很高的敏感性[46]。血清中该蛋白水平的升高在预测和检测肺癌患者的脑转移方面也有潜在的作用[47]。S100B已被发现参与胃癌的侵袭转移[48]。Jiang等人认为S100B通过促进细胞增殖、防止凋亡、增加细胞迁移和侵袭，促进肺腺癌脑转移[49]。进一步研究脑转移动物模型对评价S100B作为脑转移治疗靶点的潜力具有重要意义。S100B已被确认为大多数黑素瘤脑转移的重要预后因素[50]。最近有报道称，血清S100B水平升高可作为CT和磁共振成像诊断肺癌脑转移的补充[47]。此外，Pang等人还发现，有脑转移的NSCLC患者与无脑转移的患者相比，血清S100B水平升高[52]。胶质母细胞瘤患者血清S100B水平升高已被证实[53]。此外，先前的一项初步研究表明，在一小部分胶质瘤患者中，血清S100B浓度高与生存期短之间存在相关性[54]。Vos等人发现，在疾病的不同阶段，血清S100B水平高于0.09 μg/L和神经胶质瘤患者更短的生存期之间存在联系(n=20)[54]。

6 S100B与其他神经系统疾病

研究表明，阿尔茨海默病(AD)患者的血清S100B水平随病情加重而升高[15]。S100B在帕金森病(PD)患者中没有作为外周标志物的诊断作用，但可能作为PD严重程度的一个潜在指标[55]。然而Johann Steiner等人综述S100B与神经系统变性疾病(如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、运动神经元、帕金森病等)相关性后认为由于S100B的广泛表达，不建议以S100B表达情况进行鉴别诊断神经系统变性疾病，另外对于疾病严重程度的评估作用也是有限的[56]。陆长凤等人的研究表明S100B可能是颞叶内侧癫痫的生物标志物[17]。此外，测定血清S100B浓度可能有助于监测免疫抑制治疗，并可能对多发性硬化患者的临床评估有帮助[35]。S100B水平可能与早期CO中毒程度相关，可作为早期诊断与治疗监测有效的生物标志物[57]。有人研究发现S100B可作为急性CO中毒患者早期发现的独立评估指标，并可用于评估急性CO中毒后迟发性脑病进展严重程度的指标[58]。急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根炎(AIDP)属于自身免疫性疾病，S100B的升高与AIDP严重程度及不良预后呈正相关[59]。S100B升高可能与中枢神经系统感染性疾病程度相关[51]。