高 微, 吴 伟, 周凯丽, 张 轩, 郑 培综述, 薛 蓉审校

胰岛素样生长因子-1(Insulin-ike growth factor 1，IGF-1)是一个7.5 kDa的肽类激素，它主要在肝脏产生，受垂体分泌的生长激素调节。IGF-1在神经的形成和发育过程中起到重要作用。大部分脑内IGF-1被认为是在低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)和低密度脂蛋白受体相关蛋白2(LRP2)分子的帮助下从血浆中通过血脑屏障转运而来的[1]。海马的IGF-1水平与血清中IGF-1水平明显相关，提高血清中IGF-1，海马中IGF-1水平也会相应升高[2]。IGF-1主要与IGF-1受体(IGF-1R)结合引起胞内底物的募集及磷酸化，两者结合后IGF-1R活化，并且通过RASMEKERK通路使级联系统启动，同时通过PI3KAKTmTOR信号通路促进细胞生长并且抑制细胞凋亡,从而起到神经保护作用，这种神经保护作用可以出现在多种细胞内[3]。神经系统变性病是一组慢性进行性神经损害的疾病总称，可能与神经组织在分化、发育、成熟、衰老等过程中出现分子生物学障碍有关，包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)、肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral aclerosis,ALS)、脊肌萎缩症(Spinal muscular atrophy,SMA)、亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)等。本文就IGF-1在不同神经系统变性病中的作用进行综述。

1 IGF-1与阿尔茨海默病

AD是老年人最常见的中枢神经系统变性疾病之一，以渐进性认知功能障碍和精神行为异常为主要临床表现，其主要病理特征是：淀粉样斑块(amyloidβ，Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经原纤维缠结、神经炎症、突触脱失和神经元损伤等[4]。

1.1 IGF-1在AD中的变化 IGF-1在青年时期处于较高水平，随着年龄增长缓慢降低，直至死亡，这与认知功能减退相一致[5]。Ostrowski等的Meta分析对多个涉及AD动物模型的研究进行总结，比较其血清、脑、脑脊液的IGF-1水平，结果发现，APPPS1转基因AD模型小鼠和注射三氯化铝AD模型小鼠的脑内和脑脊液IGF-1水平较正常对照组降低，而血清IGF-1在转基因模型小鼠增加，AD模型中脑脊液与血清中IGF-1比例较正常对照组降低，这可能提示转基因模型小鼠的血清中IGF-1转运至脑脊液的过程受阻[6]。

1.2 IGF-1对AD保护作用机制 研究表明，敲除星型胶质细胞表面的IGF-1R后，IGF-1信号转导减少，星型胶质细胞表现为线粒体结构和功能改变，活性氧产物增多，Aβ吸收减少，小鼠表现为学习记忆能力受损[7]。在体动物实验也表明，IGF-1在清除和调节脑内β淀粉酶水平方面起到重要作用，给APPPS1的转基因小鼠侧脑室注射IGF-1会导致脑内β淀粉酶通过脉络丛向血清中运输，从而减少脑内水平[8]。说明IGF-1可以通过减少Aβ沉积改善认知功能。Poirier等证明，减少APPPS1的转基因AD模型小鼠的IGF-1表达后，小鼠脑内β淀粉酶沉积明显多于普通AD小鼠，并且小胶质细胞增生也明显增多[9]。David等对雄性小鼠连续14 d脑室内注射Aβ25-35(300 pmol/d)后，小鼠海马Aβ25-35及细胞死亡增加，生长抑素(分布于海马、与学习记忆相关的神经肽)及生长抑素受体2水平明显减少，然而皮下注射IGF-1(50 μg/kg/d)后海马Aβ25-35及细胞死亡减少，并且对生长抑素的抑制作用减少，蛋白激酶A(PKA)活动、AKT及CREB磷酸化增加[10]，以上结果表明IGF-1可以通过上调PKA及AKT、CREB磷酸化来对抗Aβ引起的生长抑素降低，从而改善认知功能。

1.3 IGF-1治疗AD的前景展望 McGinley等将人皮质神经干细胞分离培养，诱导其表达IGF-1，然后将表达IGF-1的皮质神经干细胞转移到APPPS1双转基因AD模型鼠体内，结果表明，表达IGF-1的离体皮质神经干细胞的神经保护作用明显比未表达IGF-1的神经干细胞强，此外，转移入AD模型小鼠体内后细胞能存活较长时间，表明这未来可能作为一种治疗AD的方法[11]，但这种治疗方法尚需进一步探索。

2 IGF-1与帕金森病

PD是一种常见的中老年神经系统变性病，其主要病理特征是黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，导致纹状体区多巴胺递质降低及多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡，临床表现主要为运动症状和非运动症状，前者包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势反射异常，后者包括嗅觉减退、睡眠障碍、二便异常和抑郁状态等表现。

2.1 IGF-1在PD中的变化 Bernhard等人对37个PD患者(包括19个早期<3.5 y和18个中期>4 y)和22个正常对照组进行8 y随访(每年两次)，分别测定每个人血清中IGF-1含量，结果表明PD中期患者血清IGF-1水平较正常对照组明显增加，各组之间每年IGF-1变化无明显差异，且与患病时间、症状轻重无相关性[12]。Dun-Hui等人的Meta分析结果也表明，PD患者的血清IGF-1较正常对照组高[13]，可能由于PD患者神经元损伤反馈性引起IGF-1的保护作用。

2.2 IGF-1对PD的保护作用机制 GSK3β是IGF-1PI3KAKT信号转导过程的下游底物，在神经变性病中参与神经生长、增殖、分化、凋亡，其在大脑皮质和海马过表达后导致神经退行性变与空间学习记忆能力受损，抑制其表达后，认知功能可以得到改善[14]，研究表明，GSK3β激活后胶质细胞活化，上调NF-κB途径，促炎因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)表达增高，抑炎因子(如IL-10)表达降低，从而导致促炎因子与抑炎因子失衡，加重PD病理形成[15]，而脑内IGF-1是GSK3β的主要抑制剂，可以改善PD进展及认知功能损害。PD患者α突触核蛋白过度表达，并且在神经元中积累，导致多巴胺合成降低，加重线粒体功能障碍，IGF-1对多巴胺能神经元有促进作用，增加多巴胺的生物合成[16]，而且IGF-1能通过上调血红素氧化酶1(heme oxygenase-1，HO-1)的表达来增加细胞抗氧化防御能力，这能有效防止多巴胺神经元缺失[17]，对PD具有保护作用。

2.3 IGF-1治疗PD的前景展望 Ebert等对40只大鼠局部注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)来耗尽黑质纹状体多巴胺从而模拟PD模型，然后将释放胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)或IGF-1的人神经祖细胞转移到PD大鼠纹状体中，结果只有转移IGF-1的大鼠表现为多巴胺神经元增殖增多[18]，由此表明IGF-1具有促进多巴胺能神经元存活和增殖的能力。这提示IGF-1具有治疗PD的可能，但仍需要更多的研究支持。

3 IGF-1与肌萎缩侧索硬化

ALS是一种上下运动神经元均受累的慢性神经系统变性疾病，其主要表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征，通常感觉和括约肌不受累。ALS的发病机制目前存在多种假说，包括氧化应激、遗传机制、兴奋性毒性、神经营养因子障碍、RNA代谢异常、轴突运输异常、自噬功能异常等[19]。

3.1 IGF-1在ALS中的变化 Shruthi等将患ALS患者的脑脊液鞘内注入小鼠体内，结果发现，与对照组相比，实验组IGF-1的表达量稍降低[20]。Bilic等分别测定35个运动神经元患者(其中包括24个ALS患者和11个进行性延髓麻痹患者)和40个正常对照组的血清及脑脊液IGF-1水平，结果发现两组血清IGF-1水平没有明显差异，然而运动神经元病患者脑脊液IGF-1水平较正常对照组明显降低[21]，表明IGFv1在ALS患者脑脊液中含量降低。

3.2 IGF-1对ALS的保护作用机制 研究表明，将嗜神经的腺病毒相关血清9型(AAV9)携带编码双链的人IGF-1基因(scAAV9-hIGFv1)体外作用于反应性DNA结合蛋白-25(TDP-25)稳转细胞系及经肌肉注射到G93A-SOD1转基因ALS模型小鼠中，观察到在体内和体外实验中，抗凋亡蛋白(Bcl-xl、Bcl2)的表达上调和促凋亡蛋白(Bax、Bak、Cytochrome C)表达下调，线粒体自噬也在scAAV9-hIGF-1处理后被激活；而且在G93A-SOD1转基因ALS模型小鼠中敲除IGF-1基因，实验组小鼠线粒体表现为嵴消失、空泡化、胞浆水肿、核染色质疏松，对照组线粒体形态为长椭圆形，未见嵴消失、空泡化等现象[22]，由此表明IGF-1可以保护ALS模型中的线粒体，IGF-1可以通过提高线粒体膜电位，改善线粒体形态，抑制内源性凋亡通路中的促凋亡蛋白，升高抗凋亡蛋白的表达,促进线粒体自噬，从而起到保护线粒体的作用。Vincent等对原始运动神经元进行培养，结果发现，IGF-1阻止谷氨酸诱导的凋亡蛋白酶-3(caspase-3)裂解、DNA分裂和细胞死亡，而且IGF-1能够激活PI3KAKT和P4442信号转导通路，这些通路激活后产生小分子抑制剂，对运动神经元产生保护作用，并且能增加皮质脊髓束运动神经元的轴突生长[23]，由此说明，IGF-1可以通过激活PI3KAKT和P4442信号转导通路促进细胞存活和轴突生长，从而保护运动神经元功能。

3.3 IGF-1治疗ALS前景展望 Riley等首次将人类神经干细胞转移至ALS患者脊髓内，完成一期临床实验，结果表明，脊髓内注射神经干细胞对ALS患者是安全可行的方法，这为ALS的临床治疗提供了一个新颖的方法[24]。Sironi等将人类间充质干细胞通过脑室内注射的方法转移至SOD1G93A转基因ALS小鼠中，干细胞部分转移至脊髓内，并且出现从促炎过程(IL-6、IL-1β)到抗炎过程(IL-4、IL-10)的转变和IGF-1的神经保护作用，这可能与反应性星形胶质细胞中p-AKT途径激活有关，然而这种治疗既没有阻止肌肉去神经支配，也没有延迟小鼠疾病进展，表明保护运动神经元胞体不足以延迟ALS进展[25]。所以对于IGF-1治疗ALS的前景尚不明确，仍需更多的研究与探索。

4 IGF-1与亨廷顿舞蹈病

HD是一种常染色体显性遗传的神经系统退行性疾病，主要表现为舞蹈样动作和进行性认知功能障碍。HD主要由于4号染色体基因突变所致，其致病相关基因被命名为亨廷素(Tuntingtin，HTT)，在其开放阅读框的5’端有一个“胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤”(CAG)三核苷酸重复序列，其重复拷贝数n>40即可导致HD发生，主要发病机制包括氧化应激、线粒体功能障碍和新陈代谢缺乏[26]。

4.1 IGF-1在HD中的变化 Hult等表明，转基因HD小鼠血清IGF-1水平较对照组小鼠明显升高[27]，Lopes等人的实验也证实IGF-1对HD小鼠的纹状体神经元的保护作用，并且对HD小鼠鼻腔内连续注射重组人IGF-1(rhIGF-1)2 w后，HD小鼠的肌肉活动和循环中的代谢异常均得到改善[28]。

4.2 IGF-1对HD的保护作用机制 研究表明，IGF-1激活IGF-1R后，PI3KAKT信号转导途径激活，HTT被AKT磷酸化，阻止了HTT诱导的细胞凋亡，抑制细胞核内产生杂质，而且IGF-1能提高电子呼吸链功能，降低HD患者淋巴母细胞耗氧量和线粒体膜电位，增加ATPADP比例、磷酸肌酸和细胞色素C水平，降低乳酸丙酮酸比例，从而改善线粒体功能，缓解代谢功能紊乱[29]。

4.3 IGF-1治疗HD的前景展望 Ribeiro等的研究表明，IGF-1可以促进纹状体细胞表达谷氨酸盐，其可以阻止线粒体产生活性氧和防止线粒体功能障碍，在很大程度上减少由突变HTT诱导的凋亡细胞和衰老细胞[30]。由此表明，IGF-1有希望作为一种治疗HD的方法。

5 总 结

IGF-1作为一种神经营养因子，对神经变性病有保护作用，其保护作用机制各不相同，本文对IGF-1在不同神经变性病中的含量变化、作用机制及其治疗神经变性病的前景进行综述。