裴晓蕊, 马敬红

甲基丙二酸血症(methylmalonic aciduria，MMA)是常染色体隐性遗传代谢病，常见于新生儿或婴幼儿，青少年及成人少见，因其临床表现及相关辅助检查缺乏特异性，极易被误诊为病毒性脑炎、线粒体脑肌病、脊髓亚急性联合变性等。本病如及时诊治，预后较好。

本文拟对首都医科大学宣武医院2014年8月-2018年2月确诊的11例晚发型MMA患者的临床及相关检查特点进行分析总结，以便对此病能够深刻认识，提高临床诊断水平，减少误诊。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年8月-2018年2月在北京宣武医院神经内科住院确诊的11例MMA患者。除1例为既往确诊病例外，其余所有患者均行血尿有机酸检查，个别行基因检测而确诊。11例患者中，男8例，女3例，发病平均年龄18.3(14～28)岁，确诊平均年龄20.3(14～29)岁。

1.2 方法 对入选的11例患者的临床资料进行整理和回顾性分析，记录患者的一般情况，包括年龄、性别、既往史、个人史，家族史，对临床表现进行总结。除常规实验室检查外，大部分患者完善了脑脊液相关检查。部分患者完善了肌电图及脑电图等神经电生理检查，所有患者均行头部MRI检查，个别进一步行增强MRI及不同节段脊髓MRI等影像学检查。

2 结 果

2.1 临床特征 11例患者均以神经系统表现为主，表现为认知功能障碍9例，为最常见症状，以反应迟钝及记忆力减退最为突出，其中2例伴有精神症状;伴有双下肢无力及双侧锥体束损害的有8例;伴有言语障碍的有4例;伴有感觉障碍的有4例;伴有癫痫发作的有3例;2例表现有视力减退；1例表现有球麻痹；1例有高弓足；表现为卒中样发作(脑梗死)的有1例；1例患者兄弟有精神异常2 y，未诊治，余患者均无家族史。

2.2 实验室检查 脑梗死患者为既往已确诊MMA病例，其余10例患者行血、尿有机酸筛查而确诊,尿气相色谱-质谱联用分析(GC/MS)提示甲基丙二酸增高，血串联质谱(MS/MS)示丙酰肉碱，丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高；10例血同型半胱氨酸测定值较正常明显增高，平均83.3(70.3～111.9)μmol/L，1例正常8.8 μmol/L；1例抗胃壁细胞抗体异常：1∶640；1例基因检测：MTHFR纯合突变，MMACHC杂合突变；所有患者均行血常规、生化综合、叶酸、维生素B12、血氨、血铜蓝蛋白等测定，均未见异常；10例患者脑脊液检查未见异常。

2.3 神经电生理检查 4例患者行脑电图检查，3例异常，其中2例为轻度异常，1例中度异常，可见棘波、棘慢波痫样放电；5例行肌电图检查，4例异常，均提示周围神经受损，2例为四肢受累，2例为双下肢受累。

2.4 影像学检查 全部患者均接受了头部MRI检查，其中8例异常：4例表现为双侧白质片状异常信号，2例单纯表现为脑萎缩，1例表现为双侧额叶皮层下、双侧半卵圆中心异常信号，1例脑梗死者表现为右侧基底节区及侧脑室旁异常信号，且该患者全脑血管造影示右侧大脑中动脉闭塞，左侧椎动脉V4段以远闭塞；6例患者行颈椎MRI检查，2例异常，1例表现为颈2-6椎体水平髓内异常信号，后索为主，另1例表现为颈髓下段略变细及髓内可疑异常信号；5例行胸椎MRI检查，1例异常，表现为胸1-12椎体水平脊髓内隐约可见片状异常信号；3例行腰椎MRI检查，均未见异常。

2.5 治疗及预后 本组11例患者入院后均接受调整饮食及甲钴胺1 mg日一次肌肉注射治疗，个别应用左卡尼丁静点、甜菜碱口服。经上述治疗后7例患者出院时症状好转，以智能及双下肢运动改善为主，4例无变化。

3 讨 论

遗传性MMA是因甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)基因缺陷或其辅酶腺苷钴胺素(VitB12)代谢异常，导致大量甲基丙二酸等代谢物蓄积，进而导致以神经系统损害为主的多系统损害。

本组患者发病年龄为18.3(14～28)岁，均为晚发型，临床以智能减退、锥体束损害、周围神经损害、癫痫发作为主，个别有精神行为异常、视力障碍等，与相关报道一致[1]。晚发型患者一般早期生长发育正常，以后出现神经系统损害，也可伴有肝、肾、眼等其他系统受累表现。其中对神经系统损害亦是多系统的，以中枢神经系统受损为主。本组2例患者病前有上呼吸道感染史，2例首发症状伴有发热，提示可能为诱发因素。锥体束损害以双下肢受累为突出表现，可能与锥体束走行长及远端对能量代谢敏感相关[1]。MMA导致神经系统损伤的机制较复杂[2]，包括线粒体功能障碍、神经元细胞死亡、氧化应激导致脑神经结构损伤，神经节苷脂的变化和突触可塑性的改变导致脑神经发育损伤，最终导致脑功能障碍。其中线粒体功能障碍为重要机制：(1)MMA的代谢产物甲基丙二酸的堆积抑制了琥珀酸脱氢酶等关键酶的活性，导致葡萄糖氧化及酮体利用障碍，三羧酸循环受阻，氧化功能障碍，乳酸增加；(2)同时，抑制了氧化磷酸化途径，导致ATP生成减少，自由基产生增多。

本组实验室检查突出表现为10例患者血同型半胱氨酸明显增高。原因为该类MMA患者中，甲硫氨酸合成酶障碍，该酶催化同型半胱氨酸甲基化，进而生成甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸，其生成障碍导致甲基化受阻，同型半胱氨酸堆积[3]。MCM基因缺陷的MMA分无活性的mut 0型和部分活性的mut 1型。钴胺素代谢异常的MMA包括5个亚型：两种为腺苷钴胺素合成缺陷，包括线粒体钻胺素还原酶(cb1A)及腺苷转移酶(cb1B)缺乏；3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢障碍导致腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(cb1C、cb1D、cb1F)。mut 0、mut 1、cb1A、cb1B缺陷仅表现为MMA、cb1C、cb1D和cb1F缺陷表现为MMA和同型半胱氨酸血症。国内多为cb1C[4]，本组1例患者基因检测MTHFR纯合突变，MMACHC杂合突变，为cb1C型。

本组1例患者此次以急性脑血管病症状起病，相关影像学亦支持急性脑梗死诊断。该患无其他脑血管病相关危险因素及病因，考虑可能与同型半胱氨酸增高相关，现已公认其为脑血管病危险因素。同型半胱氨酸升高一方面可产生氧自由基，损伤血管内皮细胞;另外可改变凝血因子，促使血小板的聚集性及粘附性增加，形成血栓[5,6]。甲基丙二酸的堆积亦可引起代谢性卒中[3,7]。

MMA可表现有脑电图异常，尤其是伴有癫痫发作者。本组3例患者表现有癫痫发作，均为全面-强直阵挛发作，且均行脑电图检查，其中1例脑电图见癫痫波，提示MMA因代谢异常导致皮层受累。本组4例肌电图提示周围神经损害，感觉、运动均可受累，以髓鞘受累为主，这与MMA为代谢性疾病可致周围神经损伤有关。

神经影像检查对MMA的诊断十分重要，不仅有诊断价值，亦能与其他疾病相鉴别。本组头部MRI异常患者中5例表现为累及皮层下白质的病灶，为双侧片状异常信号，表现为T2WI、Flair高信号，DWI等或稍高信号；1例为急性脑梗死改变。头部MRI典型异常表现为双侧基底节区片状T2WI高信号，王朝霞等[8]报道3例MMA患者中2例影像学表现白质片状T2WI高信号，1例为双侧苍白球T2WI高信号。伴高同型半胱氨酸血症的MMA患者头部MRI表现大脑白质T2WI高信号，可能是甲基基团的减少和异常脂肪酸代谢产物导致脱髓鞘和白质损害。不伴有同型半胱氨酸增高的MMA典型表现为双侧苍白球T2WI高信号，可能与细胞色素C氧化酶和琥珀酸脱氧酶的活性降低导致能量需求较高的基底节易受累有关。MMA因甲基丙二酸和同型半胱氨酸增高可导致脊髓受累，本组患者中个别表现有感觉障碍及感觉平面，3例患者磁共振有脊髓病变，李胜德等[9]曾报道1例以视神经脊髓炎样起病的MMA，吴家顺等[10]报道1例以脑脊髓炎样起病的MMA。本组1例患者颈髓MRI示颈2-6椎体水平髓内T2WI高信号，以后索受累为主，该患抗胃壁细胞抗体1∶640，表明除遗传因素外，其他导致维生素B12缺乏的因素亦可导致继发性MMA，如长期素食、慢性胃肠疾病、某些药物等。

本组患者经调整饮食，限制蛋白质摄入，给予甲钴胺1 mg/d肌注，同时予维生素B1肌注，个别予左卡尼丁静点、甜菜碱口服及相关对症治疗，大部分患者出院时症状好转。蛋白质的摄入主要是限制异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸进入代谢。腺苷钴胺素是甲基丙二酰辅酶A歧化酶的辅助因子，促进甲基丙二酰辅酶A向琥珀酸辅酶A的转化。晚发型患者可能由于部分酶活性缺失，治疗反应较好，及时诊治，可改善症状，减慢进展，甚至可完全逆转神经系统的损害。

综上所述，MMA是一种具有特殊临床及影像学特点的代谢性疾病。本资料表明，对于临床上有智能障碍、锥体束损害、癫痫、周围神经损害及上述其他临床表现的青少年及成人均应想到本病的可能，并进一步行血尿有机酸筛查，同型半胱氨酸及神经影像学、肌电图、脑电图检查，以便提高诊断水平。及时给予足量的甲钴胺治疗，可不同程度减轻或缓解患者的症状。