徐畅， 丛芳

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea，OSA)，是以睡眠时呼吸暂停及呼吸浅慢、严重打鼾、白天嗜睡为特征的一种疾患。而妊娠期代谢和睡眠变化使孕妇更易患OSA。研究显示，患OSA的孕妇易并发妊娠期高血压(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDP)[1]。其中，先兆子痫、前置胎盘、胎盘功能不良等因素常导致胎儿低氧血症、宫内窘迫，严重者可致新生儿发育迟缓、早产、低体质量，甚至新生儿脑性瘫痪等不良结局[2]。

通过对3 000名女性的妊娠第6周和第22周进行两次家庭睡眠测试，记录其气流、呼吸运动、脉搏血氧饱和度，证实患HDP的孕妇中常有OSA，且易出现胎儿低氧的表现。根据随访此类胎儿早产、低出生体质量和生后发育迟缓的发病率增加，部分严重者伴新生儿脑性瘫痪[3]。同样，O'Brien等[4]通过一项低风险孕妇的前瞻性队列研究，发现慢性高血压孕妇患OSA发生率为43%，而血压正常对照组患OSA占19%。在该队列中，妊娠期打鼾的HDP患者有显著的氧饱和度降低，且胎儿窘迫的比率随之增高。可见OSA与HDP两者间存在密切联系，并可相互影响并造成胎儿的低氧血症及出生后的不良结局。

研究认为，孕期睡眠时的长期慢性低氧状态，是患OSA的HDP孕妇造成胎儿损伤的根本原因。为更好了解低氧环境对孕期及胎儿的影响，van Patot等[5]通过分析高海拔地区的孕妇的低氧情况时，发现海拔每升高1 000 m，胎儿平均出生体质量降低102 g。证明缺氧时间越长，缺氧越严重，胎儿出生体质量越低。为进一步分析缺氧影响出生体质量的原因，研究通过对照两组孕妇，排除早产和性别差异等其他的影响因素，证明高海拔相关的胎儿低出生体质量与营养状况并没有直接联系，而是慢性低氧造成的孕晚期胎儿生长缓慢。可见，OSA的低氧状态及HDP的胎盘功能不良因素，将相互影响共同加重胎儿的氧供情况。进一步明确两者在胎儿低氧血症中的作用机制可能为缓解胎儿低氧血症，减少新生儿并发症提供依据。

1 OSA与HDP在胎儿低氧血症中的机制

如前所述，OSA与HDP及其所致的胎儿不良结局存在相应流行病学关系。OSA在HDP中患病率增加的原因与妊娠期雌孕激素的作用及病理生理变化有关[6]。随着妊娠的进展，上呼吸道经历了几次动态变化：激素受体增加；黏膜充血；口咽直径缩小[7-9]，导致孕期出现打鼾和睡眠呼吸暂停低通气指数的增长[10]。并且有证据表明孕期的上呼吸道阻力增加，功能残气量下降，和氧耗量增加会加剧夜间低氧血症[11]。这些气道变化在发生先兆子痫的女性中更为明显。同样，通过对习惯性打鼾与非打鼾对照组相比，发现OSA患者的胎盘组织存在一定程度缺血。此类胎儿的有核红细胞较正常组升高，其OSA母亲的胎盘中钙交换蛋白1的表达显著增加，钙交换蛋白1是缺氧和缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)活化的间接细胞标记物，证明OSA的缺氧作用将影响母体及胎儿的功能，造成一定的缺氧表现[12]。所以OSA与先兆子痫之间的关联可能是双向的，除流行病学证据外，两者可在病理生理及缺氧因子等多方面引起胎儿宫内缺氧甚至新生儿早产、低出生体质量，生长迟缓，甚至新生儿脑性瘫痪等不良结局。

1.1 内皮功能障碍所致下游信号途径变化 研究认为OSA孕妇可能通过多途径共同促进先兆子痫的病理生理改变，并加重胎儿的低氧情况，包括氧化应激、全身性炎症、内皮功能障碍[13]。氧化应激方面，通过对妊娠期OSA患者的氧化应激和抗氧化能力的血清标志物进行病例对照分析，发现OSA孕妇的抗氧化能力显著提高，氧化和羰基应激标记低于对照组[14]。此外，通过对各年龄段孕期低氧的脑性瘫痪儿进行分析，发现由HDP所引发的脑性瘫痪新生儿常存在炎症因子白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α的变化[15]，证明患OSA的HDP患者妊娠期间，氧化应激的改变及全身微炎症的作用可长期慢性影响胎盘和母亲的功能，并进一步诱发血管内皮稳态的变化。

血管内皮稳态在孕妇和胎盘的许多病理生理过程中发挥复杂的作用。血管内皮细胞可通过分泌多种调节因子影响胎盘的氧供，影响胎儿的生长发育。血管源性内皮生长因子及其胎盘生长因子是内皮细胞分泌的促进血管舒张的调节蛋白[11]。其可溶性的酪氨酸激酶1是有效的血管源性内皮生长因子/胎盘生长因子抑制剂。Yinon等[16]研究发现在患有OSA的妊娠患者中，酪氨酸激酶1可因缺氧而上调，并与孕期高血压和胎儿低氧血症密切相关。

1.2 低氧血症为诱因的发病机制 睡眠期间的间歇性低氧血症是OSA的特征。研究认为低氧血症可能是先兆子痫发展的上游调节因子[17]。Lai等[18]通过对比慢性缺氧的怀孕啮齿动物与正常怀孕组，发现缺氧组会出现类似先兆子痫的症状，部分幼鼠也存在低氧表现。不仅如此，长期低动脉氧分压(海拔高度超过2 700 m)的孕妇患先兆子痫和宫内生长受限的风险增加，胎儿低氧血症、早产、低出生体质量、发育迟缓等新生儿相关并发症的比率增加[19-21]。因此，OSA所致的慢性缺氧状态将不同程度影响胎儿的生长情况。

体外和在体动物研究表明，氧饱和度在胎盘的早期发育中起着非常特殊的作用，氧饱和度的改变可能导致先兆子痫中的病理性胎盘发育[18,22]。HIF-1和HIF-2作为转录因子，在细胞的缺氧调节中起着至关重要的作用[23]。为确定HIF-1、HIF-2在孕期的作用，Zamudio等[24]分析发现高海拔地区妇女，即在低氧状态下HIF-1、HIF-2胎盘中过度表达。HIF是炎症激活、氧化应激和内皮功能障碍的重要介质[25]。不仅如此，在OSA与非妊娠成人高血压相关性的研究中，HIF在介导高血压及其内皮细胞的变化起到重要作用。虽然尚未在患OSA的HDP孕妇及其胎儿中检测到HIF的过量表达，但可观察到其他缺氧因子水平增高及低氧血症的症状。可见，OSA所致的低氧血症将诱导产生多种细胞因子，促进HDP孕妇病理性胎盘发育，并加重胎儿低氧血症情况，增加新生儿并发症的发生率。故寻找相应治疗方法改善患OSA的HDP孕妇的低氧状态，可能对胎儿低氧血症和生后不良结局起到一定积极作用。

2 持续气道正压通气的OSA治疗对HDP及胎儿低氧血症的影响

在许多非妊娠成人研究中，持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗显著改善OSA患者的白天嗜睡、焦虑情绪的症状，提高其生活质量，一定程度调节高血压，交感神经失调和内皮功能[26-27]。Marin等[28]通过十余年的大型观察性研究表明，CPAP治疗可降低非妊娠成人心血管疾病发病率和死亡率，且在良好依从性的情况下CPAP治疗对血压调节等方面具有积极作用。可见，CPAP治疗在缓解高血压和治疗OSA上都有一定疗效。

CPAP治疗OSA可否在预防孕期HDP中发挥作用仍需要进一步的研究来确定。Blyton等[29]和O'Brien等[30]在先前的研究中确定CPAP在治疗先兆子痫中的积极作用，这些研究初步证明，CPAP治疗可能在改善先兆子痫妇女的胎儿健康，促进妊娠期睡眠时的血压控制和增加心输出量方面发挥作用。而这也进一步指明OSA在HDP患者不良妊娠结局和新生儿并发症中的致病作用。病例报告显示一名未经系统治疗的OSA的产妇，伴严重的先兆子痫，通过每晚的CPAP治疗，1周内出现血压改善；且在没有药物治疗情况下，尿蛋白和尿酸水平降低；并较预估孕周增长4周；并在开始CPAP治疗后酪氨酸激酶1以及酪氨酸激酶1/胎盘生长因子比率的降低[31]。这些发现表明，用CPAP治疗OSA可能在稳定或逆转先兆子痫发病机制的内皮功能障碍，促进胎盘氧供有利于新生儿的预后[32]。因此，CPAP治疗将在改善先兆子痫妇女症状，促进胎儿健康，以及改善睡眠期间的血压控制和增加心输出量等方面发挥重要作用[29]。但仍需要进一步的研究来评估CPAP治疗减轻不良妊娠结局的疗效。

目前认为患OSA的HDP孕妇应该由睡眠医学专家评估优化CPAP设置。目标是通过持续的CPAP疗法实现并维持妊娠期间的标准化睡眠呼吸暂停低通气指数和氧合作用。因为CPAP的设置可能随着妊娠的进展和阻塞的恶化而增加，故应制定多学科计划，持续跟踪。在没有针对妊娠的直接治疗数据的情况下，Dominguez等[33]目前建议对所有OSA患者进行治疗。虽尚无研究评估妊娠期CPAP的安全性，但人们普遍认为它在孕期是安全的。在产后，所有在怀孕期间诊断或怀疑患有OSA的妇女应重新评估OSA严重程度和整体治疗策略，并尽早对新生儿的低氧情况进行纠正。

OSA作为HDP患者的发病的高危因素，可加重HDP所致的胎儿低氧血症，影响胎盘的功能。通过流行病学统计，OSA的低氧状态及HDP的胎盘功能不良因素，将相互影响共同加重胎儿缺氧情况。但OSA加重HDP所致低氧血症的可能病理生理机制仍不了解。通过多项研究证实内皮功能障碍和低氧诱导的胎盘发育不良在患OSA的HDP孕妇中发挥重要作用。持续气道正压通气治疗可一定程度预防或改善HDP。而持续气道正压通气治疗是否可以影响上述途径从而治疗OSA，缓解HDP症状，减少低氧血症的发生和其他不良妊娠结局的风险，仍需进一步研究证实。尽早筛查识别HDP的孕妇患OSA风险并确定最佳控制条件，在有限的怀孕时间窗口内避免对母婴产生重大影响。