赵晶晶

眼睑痉挛是一种非随意性眼轮匝肌过度收缩所致的眼睑闭合，属于局限性肌张力障碍性疾病的范畴。可单独发生于眼睑或者伴随身体其他部位症状，造成特殊体征与功能障碍。眼睑痉挛根据发病原因分为良性特发性眼睑痉挛(benign essential blepharospasm，BEB) 与继发性眼睑痉挛两大类。BEB为原发性、特发性和自发性眼睑痉挛的统称，无明确病因且治疗难度大。多种明确病因导致的眼睑痉挛称为继发性眼睑痉挛，病因复杂多样，治疗更为棘手。

1 临床表现

本病发病早期表现为多类型非痉挛性眼部症状，包括瞬目运动频繁、睁眼无力、眼睑下垂、干眼、畏光。病情逐渐进展后表现为非随意性强直性眼肌闭合。瞬目频率随病程增长逐渐增快，一般达到某一固定频率后长期稳定。少数病例瞬目频率继续加快而导致功能性视物障碍甚至持续性闭眼，并呈现皱眉、张口、噘嘴等古怪表情，严重影响工作、生活与社会活动。“感觉诡计”为初期典型特异性体征，即触摸额头、眼睑、下颌等特定位置、按摩眼睑、佩戴墨镜、咀嚼、唱歌后，眼睑痉挛减轻甚至暂时消失[1]，具有诊断指导意义。先以单侧眼睑异常闭合为起始，后逐渐波及同侧面部、颈部，甚至肩部肌肉，随后发展为双侧眼睑异常闭合与其他部位肌肉异常收缩。极少数患者未经治疗可自愈。Shorr等将眼睑痉挛分为5个级别，0级为无痉挛；Ⅰ级为受外界刺激后眼睑不自主瞬目次数明显增多；Ⅱ级为轻度，眼睑肌肉轻微颤动，无功能障碍；Ⅲ级为中度，眼睑肌肉痉挛明显伴轻度功能障碍；Ⅳ级为重度，眼睑肌肉痉挛明显伴严重功能障碍，影响阅读和工作[2]。长期眼睑痉挛导致眼周皮肤松弛、鼻根部与外眦外侧大量横向深层皱纹、睑裂高度变窄、上睑下垂、痉挛性睑内翻、眼表刺激症状。BEB患者常伴随慢性焦虑或抑郁情绪，或于发病前有某些诱因导致焦虑或抑郁状态，故BEB亦属于心身疾病范畴[3]。

2 流行病学特征

眼睑痉挛在世界各国患病率各有不同，美国为17/10万，欧洲为36/10万，日本为12/10万，英格兰为30/10万，意大利南部为133/10万[4]。好发于成年人且在50～70岁多发，女性发病年龄一般比男性晚4.7年。不同国家地区的性别患病率有所差别，英格兰、埃及、欧美的眼睑痉挛患者男女比例为1∶2～3，而日本的眼睑痉挛患病率无性别差异[5]。台湾眼睑痉挛年平均发病率为10/10万，其中男性为7/10万，女性为12/10万；发病高峰期为50～59岁；城市生活的人患病风险更大[6]。大部分眼睑痉挛呈散发状态，仅20%～30%的病例有家族史[7]。

3 影响因素

近年来眼睑痉挛与干眼的相互促进关系成为研究热点。BEB发病前多数患者有干眼症状[8]，推测瞬目异常增多、泪膜不稳定及泪液分泌不足可诱发眼睑痉挛发生[9]。多数眼睑痉挛患者长期合并干眼，因为泪膜异常与眼表刺激增加三叉神经敏感性，增大其对中枢神经刺激强度，继而发动更多神经冲动诱发或加剧眼睑痉挛症状。而长期肌肉痉挛收缩和睑缘张力增高又促使眼表泪膜稳定性破坏，造成干眼发生或加重[10]。

眼部组织损伤是BEB发病的危险因素，一过性意识障碍的头面部外伤史与BEB发病有一定相关性。眼部与头面部外伤引起基底节或脑干病变，其在修复过程中产生神经元不寻常芽生、脱髓鞘、炎性改变、氧化应激、假突触传递、中枢突触重构等病理生理变化，最终导致局灶性肌张力障碍的发生[11]。

焦虑与抑郁是BEB发病的独立危险因素。大多数患者长期伴随焦虑和抑郁等精神障碍，背负沉重心理压力，严重影响身心健康；抗焦虑或抗抑郁药物治疗可短期缓解BEB症状。很多患者在BEB发病前经历过应激性事件[12]；还有一些患者发生BEB一段时间后逐渐出现焦虑与抑郁。焦虑、抑郁和应激初发期可触发皮质醇水平急剧升高，而慢性焦虑导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈性抑制，使皮质醇水平逐渐下调，降低纹状体多巴胺水平，增强三叉神经瞬目反射，诱发眼睑痉挛发生并诱导其加重[13]。

咖啡饮用史是BEB的保护因素。咖啡的主要成分咖啡因具有甲基黄嘌呤类活性，属于腺苷受体(adenosine receptor，AR)非选择性拮抗剂。摄入体内的咖啡因可对分布于纹状体的胆碱能细胞中高表达的A1R产生拮抗作用，对基底神经节功能失调进行调控，进而缓解眼睑痉挛症状。

4 发病机制

BEB的发病机制尚未完全阐明。多数学者支持其可能与脑部基底节损害，黑质-纹状体γ-氨基丁酸能神经元功能低下导致多巴胺能受体超敏或多巴胺递质失衡，胆碱能神经过度活跃有关。还有学者认为遗传易患性内在因素与环境、心理等外在因素共同作用下造成大脑皮质抑制降低，引发相关神经肌肉异常兴奋而诱发BEB[14]。

早年发现部分BEB呈家族性发病[15]，并且BEB家系中有高达27%的一级亲属罹患包括BEB在内的各类局灶性肌张力障碍性疾病，提示BEB有遗传易感性与家族聚集性[16]，然而基因检测却未确定致病基因[11]。与之相反，Hallett M研究发现BEB是一种低外显率的常染色体显性遗传的肌张力障碍[5]。对BEB患者进行多种运动障碍临床表现的疾病可能相关的151种基因检测，结果显示绝大多数BEB患者均具有一种或一种以上运动障碍临床表现的疾病相关基因突变，提示BEB与其他肌张力障碍性疾病均存在遗传学基础[17]。其中，CIZ1基因突变与SYNE1基因突变的发生率较高，提示此两种基因突变可能与BEB发生密切相关。

5 鉴别诊断

干眼有干眼症状与体征，无眼睑轮匝肌痉挛性收缩体征。张力废用常因神经变性疾病引起，表现为提上睑肌受抑制或者收缩障碍，肉毒杆菌治疗无效。Meige综合征伴有特发性眼睑痉挛-口下颌肌张力障碍，有些伴随颈部与上肢肌张力障碍，多双侧发病。偏侧面肌痉挛伴有单侧面部肌肉非随意阵挛性抽动，无神经系统阳性体征。重症肌无力眼肌型表现为上睑下垂与复视，晨轻暮重，肌注新斯的明有效。反射性眼睑痉挛多见于偏瘫患者，非瘫痪侧眼睑被分开上下睑后激发眼睑痉挛，分开力量越大，痉挛越剧烈。

6 治疗方法

目前BEB常见疗法为心理疏导、口服西药、肉毒杆菌毒素局部注射、中医药治疗、经颅磁刺激、眼肌封闭法、外科手术等。但无论哪种疗法均存在效果有限、维持时间短、易复发、副作用明显等不足之处，因此近年来很多学者开展联合治疗研究并取得理想疗效与安全性。

6.1 口服西药 BEB口服西药包括卡马西平、奥卡西平、安定类、苯妥英钠、托吡酯等[18]，涉及抗情感障碍、抗焦虑、抗惊厥、镇静剂等药物类型。单独使用疗效不甚理想，仅部分缓解BEB与焦虑抑郁症状，且易出现皮疹、嗜睡等不良反应。

6.2 眼轮匝肌封闭法 使用局部麻醉药物封闭眼轮匝肌与交感神经节，可阻止钠离子进入细胞与去极化过程，抑制动作电位传导；阻滞交感神经和节后神经纤维，降低血管平滑肌紧张度，达到抑制眼睑痉挛的作用。操作简单，价格低廉，但治疗效果有限，作用维持时间较短[19]。

6.3 A型肉毒杆菌毒素局部注射 A型肉毒杆菌毒素为大分子蛋白毒素，经内源性蛋白水解酶或外源性蛋白水解酶切割为双链后发挥毒性。肉毒毒素治疗眼睑痉挛有效率高，作用机制为其神经毒分子与眼睑神经肌肉接头的乙酰胆碱能前突受体结合，通过化学去神经作用抑制神经突触接头的钙离子内流，下调胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱的数量，降低肌梭本体感受器冲动传入，肌纤维收缩能力下降，最终对眼周痉挛肌肉产生麻痹作用[20]。缺点是疗效持续短且注射剂量大；长期应用毒性蓄积，并出现眼裂闭合不全、上睑下垂、口角歪斜等并发症[21]。

6.4 中医药疗法 中医学将眼睑痉挛纳入“胞轮振跳”“筋惕肉”“目”等范畴，认为肝脾两虚、气血不和、营卫不调、风火内生在眼睑痉挛发病机制中有重要作用。脾气虚弱升举无力致眼睑下垂与睁眼无力等症状；肝气不足使机体升降调节作用失衡，致眼睑无法维持稳定位置；肝气疏泄差致肝郁化火，导致气机失调，加重眼睑痉挛。使用中药内服、针灸、内服联合针灸法治疗眼睑痉挛均获得良好效果且安全可靠[22-24]。

6.5 经颅磁刺激疗法 经颅磁刺激疗法的作用原理为磁场能明显抑制神经细胞过度放电所诱导的电场迅速大幅变化，改善细胞微循环，抑制自由基形成，促进神经细胞分化并增加神经营养因子表达。外加频率相同且波幅较强的电磁场，可使神经细胞电活动随外加电磁场产生频率同步化，消除神经细胞异常电活动，从而消除异常神经冲动导致的眼睑痉挛[25]。

6.6 手术治疗 使用以上方法均不能有效控制眼睑痉挛的重度患者可考虑手术治疗。早年面神经切断术与硅胶带额肌悬吊术因手术效果差易复发已被淘汰。面神经血管隔离术虽成功率高，效果确切，但需开颅操作且手术风险大而较难被患者接受。眶周眼肌切除术具有既切除所有参与眼睑痉挛的肌肉组织，保留维持闭睑功能的睑板前轮匝肌，又改善眼周外观、瘢痕相对隐匿的优点，在重度眼睑痉挛患者中获得较高接受度与较好疗效。

6.7 综合治疗 近年来眼睑痉挛的综合治疗获得较大进展，大幅提高治疗有效率的同时降低复发率与副作用发生率。复方樟柳碱颞浅动脉旁注射广泛应用于BEB治疗并获得良好效果。其主要成分包括氢溴酸樟柳碱和盐酸普鲁卡因。氢溴酸樟柳碱为抗胆碱药物，可解除微血管痉挛、松弛平滑肌，阻断异常神经信号传递。盐酸普鲁卡因可扩张微动脉并增加组织供氧，颞浅动脉旁注射可改善眼睑供血，维持神经肌肉正常兴奋性，阻断病灶对中枢神经核恶性刺激，阻断异常神经冲动[26]。复方樟柳碱可与丹红注射液[27]、毫针排刺[28]、针刺按摩穴位[29]、肉毒杆菌毒素注射[30]等多种中西疗法联合应用，治疗眼睑痉挛有效率高达94.12%～100%，且未见不良反应。

7 小结

BEB发病机制与基因学研究亟待深入开展。应重视心理状态、焦虑抑郁与干眼对本病发生与进展的影响作用。轻度患者进行心理干预、中医药、眼轮匝肌封闭法治疗，中重度患者进行肉毒杆菌毒素、经颅磁刺激、复方樟柳碱注射等治疗，多种方法效果不佳者可切除眶周眼肌。多种疗法联合治疗可提高疗效、增加疗效维持时间并降低副作用发生率。