张云嵩，蔡迎玖，陈田子，高小俊

天津中医药大学附属武清区中医医院胸外科，天津3017000

肺癌是全球恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤之一。流行病学调查显示，随着老年人口数量的不断增长，肺癌的发病率和病死率持续上升，在中国多地区，肺癌是肿瘤死亡的首要原因[1]。肺癌最主要的病理类型是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），但具体的发病机制尚不明确，病因包括高龄、免疫力降低、抑癌基因缺陷、原癌基因活化、长时间接触致癌物质等[2]。肺癌的治疗方法包括传统外科手术、分子靶向药物治疗、化疗、放疗、生物免疫治疗、微创手术等。近年来临床中对肺癌的治疗有明显进展，但总体来说治疗效果仍不满意[3]。冷冻手术主要依靠冷冻媒介使组织消融，氩氦刀冷冻消融术是近年来新兴的肿瘤冷冻手术，包括超导制冷、超导加热、生物传感、温控等技术，将制冷剂引入体内肿瘤病灶，且不损害机体的正常结构，不仅可以治疗表浅病灶，也可以治疗深部病灶，已广泛应用于肝癌、肺癌、前列腺癌、肾癌的治疗[4]。本文对肺癌的发病状况和常见治疗方法及氩氦刀冷冻消融治疗肺癌的研究进展作一综述。

1 肺癌的发病状况

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，目前在中国新发现的恶性肿瘤中，肺癌的发病人数居第1位，且每年死亡人数接近50万，已成为肿瘤死亡的首要病因[5-6]。研究报道，70%以上的肺癌患者在就诊时癌组织已经发生了局部浸润甚至远处转移，丧失了手术治疗的机会，导致病死率增加[7]。肺癌患者具有以下临床特征：①机体衰退，伴随着机体的日益老化，肺癌患者的心肺肝肾功能下降，维持生理平衡的能力减退，导致患者逐渐发生炎症性疾病，诱发低血红蛋白和低白蛋白血症、营养状况差、贫血、低胆固醇、消瘦等[8]；②合并疾病，常合并其他疾病是肺癌患者的重要特点，多数肺癌患者合并糖尿病、冠心病、高血压、心律失常、慢性阻塞性肺疾病，给患者的机体状况和预后带来严重影响[9]。

2 肺癌的常见治疗方法

肺癌的治疗原则是依据患者的全身状况选择合适的治疗方案，以改善患者的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，从而达到最佳治疗效果。

2.1 外科治疗

外科治疗是肺癌的首选治疗方法，适用于Ⅰ、Ⅱ和Ⅲa期肺癌患者。有研究表明，采用外科手术治疗，Ⅰ期肺癌患者的5年生存率高于60%，Ⅲa期肺癌患者的5年生存率达30%[10]。然而部分肺癌患者常伴有合并疾病，因此，在围手术期加强综合治疗可明显提高疗效。临床医师需根据肺癌患者的病灶直径、机体条件、病灶和周围组织的关系选择最佳的外科切除方案，手术方式应尽量为肺段和肺叶切除治疗。若肺癌患者的身体状况较差、自主呼吸能力较差，可以选择肺叶楔形切除术。也有研究报道，行全肺切除术的肺癌患者的并发症发生率高于行肺叶楔形切除术的患者，术后病死的患者均为行全肺切除术的患者[11]。

2.2 放疗

放疗是治疗肺癌的重要方法，可以有效改善患者的生活质量，延长患者的生存时间，且受年龄、解剖、体力的限制较小。有研究表明，接受同步放化疗的晚期肺癌患者的生存率和生存期优于单纯化疗者，但是不良反应较多[12]。也有研究表明，根治性放疗对肺癌患者来说是可行的，且可以耐受[13]。

2.3 化疗

有研究报道，紫杉醇联合顺铂化疗组肺癌患者的中位生存期较紫杉醇联合卡铂化疗组患者延长[14]。顺铂联合第3代细胞毒药物治疗老年肺癌患者需要适当的组合或剂量来减轻不良反应，从而达到较好的耐受性和治疗效果。长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛等第3代化疗药物治疗肺癌具有较好的疗效，且毒性低。有研究表明，吉西他滨联合紫杉醇组肺癌患者的中位生存期较长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇单药组患者明显延长，且不良反应无明显增加[15]。

2.4 分子靶向治疗

目前临床上治疗肺癌的分子靶向药物包括表皮生长因子受体拮抗剂、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂、多靶点及信号传导阻滞剂等。有研究表明，贝伐珠单抗可以降低VEGF的活性，抑制肿瘤血管生成，从而提高肺癌的治疗效果[16]。

3 氩氦刀冷冻消融治疗肺癌的研究进展

氩氦刀冷冻消融治疗肺癌的原理是分别以氦气和氩气作为热媒和冷媒，通过对局部肿瘤组织进行急速升温和超低温冷冻，以达到毁损的效果，是近年来兴起的肿瘤局部微创治疗技术之一。氩氦刀的刀杆具有较好的热绝缘性，升温和降温处理只局限于超导刀尖端，不会使其他部位（如穿刺路径上的组织）受到损伤。

3.1 氩氦刀冷冻消融系统的组成与作用机制

氩氦刀冷冻消融系统包括工作系统、控制系统、治疗计划系统、冷冻探针、测温探针及其他附属设施。从细胞生物学的角度，组织细胞经过“温度过低-冰晶形成-解冻复温”过程后会受损，从而产生治疗效果。在解冻过程中，细胞内液成为相对高渗状态，细胞吸水后会发生膨胀甚至破裂。而解冻速度很快时，在体温的条件下细胞保持高渗状态，从而使损害加重，细胞代谢受到破坏[17]。氩氦刀冷冻消融治疗主要是通过低温作用导致细胞灭活坏死，组织消融、冷冻过程所造成的损害在于使细胞内离子及内容物产生变化，造成蛋白变性。其病理生理改变包括细胞核碎裂或溶解、Ca2+超载、Ca2+-ATP酶活性降低、脂质过氧化、细胞间液张力过强，从而发挥治疗效果[18]。

3.2 氩氦刀冷冻消融系统在恶性肿瘤治疗中的应用

自20世纪90年代氩氦刀冷冻消融系统开始应用于临床，其在前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤的治疗中得到了广泛应用。冷冻治疗的主要适应证：因高龄、呼吸功能差不能承受手术的恶性肿瘤患者；合并纵隔淋巴结扩散，有穿刺进针路径的患者；拒绝手术或手术无法切除的中心型恶性肿瘤患者[19]。在B超、CT等影像技术的引导下，经皮穿刺氩氦刀冷冻消融治疗更易于开展和监控，具有定位准确、操作简便、创伤小等优点。氩氦刀冷冻消融治疗可直接选择性地彻底摧毁癌细胞，阻断营养供应，并且可以促进机体抗肿瘤的免疫力提高，调控抗体及细胞因子的分泌，逆转肿瘤的耐药和免疫逃逸，增加放化疗的敏感性。有研究发现，氩氦刀冷冻消融治疗肺癌4周后病理表现为肺变实、苍白、无血管，7周后小肿块形成、瘢痕形成及收缩更为明显，14周后瘢痕出现纤维化并可堵塞支气管残端[20]。基础研究表明，氩氦刀在空气及水中有快速升降温的作用，且在水中能快速形成冰，可灭活恶性肿瘤细胞[21]。有研究表明，冷冻治疗可以增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性，冷冻治疗联合化疗具有协同效果，可以增加对肾癌细胞以及前列腺癌细胞的作用效果[22]。

3.3 氩氦刀冷冻消融系统在肺癌治疗中的研究进展

氩氦刀冷冻消融治疗为不适合行常规外科治疗、不能耐受放化疗的肺癌患者提供了一种效果确切、低风险的治疗手段。

3.3.1 氩氦刀冷冻消融系统治疗肺癌的优点①冷冻消融联合放化疗可使肿瘤负荷迅速降低，并增加治疗效果；②冷冻治疗可使细胞内处于遮蔽状态的肿瘤抗原释放，解除机体免疫抑制状态，使机体的抗肿瘤免疫力提高；③冷冻消融技术作用于局部，对胶原基质部分不造成破坏，可安全地应用于膈肌、大血管以及胸壁附近的肺癌消融治疗；④氩氦刀冷冻消融系统不存在电源回路问题，对肺组织的热传导效率提高20倍，可用于已植入心脏起搏器的患者，有利于实现快速冷冻及扩大冷冻消融范围；⑤氩氦刀冷冻消融造成的疼痛较轻，患者的耐受能力明显提高；⑥氩氦刀冷冻消融可在局部麻醉的条件下进行，安全性高；⑦制冷或加热只局限于超导刀尖端，直接破坏靶区肿瘤组织，不会对穿刺路径上的组织产生大的损伤[23]。

3.3.2 氩氦刀冷冻消融系统治疗肺癌的临床进展有研究对50例晚期肺癌患者采用氩氦刀冷冻消融治疗，治疗效果较为理想，中位生存时间达19个月，1年生存率为87.2%，2年生存率为22.4%[24]。有研究认为，氩氦刀冷冻消融术对老年肺癌患者是一种较好的肿瘤微创治疗手段，对患者的呼吸功能影响轻微，能够延长患者的生存时间，改善肿瘤引起的相关症状[25]。然而单一氩氦刀冷冻消融术的远期疗效有限，如要延长患者的生存时间，提高治疗效果，需结合放疗、化疗等治疗手段。有学者在对原发性和转移性肺部肿瘤的研究中指出，消融治疗对肺癌的局部治疗作用已得到证实，特别是支气管动脉灌注化疗联合氩氦刀冷冻消融治疗晚期肺癌能提高治疗效果，延长患者的生存期[9]。也有研究表明，冷冻手术与全身化疗具有协同作用，临床受益率超过单纯手术，在肺癌患者的中位生存时间方面，联合治疗组超过20个月，明显优于单纯冷冻手术组[26]。

3.3.3 影响氩氦刀冷冻消融系统治疗肺癌疗效的因素①热池效应，若靠近大血管进行操作，血液循环流动的热效应可使冷冻效果降低；②肿瘤因素，肺癌分期、肿瘤位置和大小、联合化疗对预后有明显影响，因此，对于邻近重要结构的肿瘤或较大的肿瘤，可在术后采用综合治疗以提高疗效；③冷冻速度越快，冷冻区形成越快，细胞死亡也越多，有利于提高肿瘤的治疗效果；④单次循环对肿瘤细胞的破坏作用达到80%，而在同样温度下进行二次循环，对肿瘤细胞的破坏作用可达到100%，故两次冷冻的作用大于单次冷冻；⑤当冷冻时间超过15 min时，冰球不再增大，趋于饱和，属于无效冷冻。因此，在临床上要合理选择冷冻时间与速度。

3.3.4 氩氦刀冷冻消融系统治疗肺癌的并发症氩氦刀冷冻消融术虽然为微创手术，但在治疗过程中也会出现相应的并发症，主要如下：①对脏器功能的影响，一次性消融5 cm以上肿瘤时，患者术后可能表现出脏器功能受损，主要为肝功能改变、脑水肿、颅内压升高、呼吸系统并发症等[27]。因此，氩氦刀冷冻消融术后要加强呼吸系统护理及并发症的预防和处理，要注意心肺功能的防护，术中应提高穿刺准确度，减少穿刺次数。对于有严重心脏疾病及代偿能力差的患者应多加注意，谨慎选择。②术后出血，氩氦刀冷冻消融术后发生出血的概率较大，包括损伤正常组织造成出血，严重者可出现失血性体克。因此，术中应密切观察和认真处理刃道，保证止血措施到位，严格掌握手术适应证和禁忌证，强调规范化操作的重要性，进针和进刀时要精确定位和引导，防止术中进针和进刀时损伤大血管[28]。③术后反应性发热，氩氦刀冷冻消融术后肺癌患者出现反应性发热的概率超过50%，多为低热反应，与冷冻范围有关，经对症处理后均可控制。冷冻范围大者，组织细胞坏死吸收，可刺激机体产生发热。冷冻范围小者，术后一般无反应[29]。④氩氦刀冷冻消融治疗肺癌的反应性胸腔积液发生率为5%左右，胸腔积液可能是变异性肿瘤坏死因子分泌增加导致，多可自行吸收，无需处理[30]。

4 小结

氩氦刀冷冻消融系统治疗肺癌是通过超低温直接杀死肿瘤细胞，能有效地降低肿瘤负荷，最大程度地减少周围正常组织的损伤，改善患者的生活质量，延长患者的生存时间。但肺癌病灶较大时常常贴近或侵犯邻近重要组织结构和器官，使冷冻治疗的疗效有所下降，无法全部冷冻灭活肿瘤细胞。如何有效地将氩氦刀冷冻消融系统与其他局部治疗和全身治疗技术相结合，提高患者的远期生存率，是目前临床中肺癌治疗的重要目标和发展方向。

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