胡聪，孙冠铎，李学东

哈尔滨医科大学附属第二医院泌尿外科三病房，哈尔滨1500810

肾细胞癌起源于肾实质泌尿小管上皮系统，是成人常见的肾脏占位性病变[1]。激素相关因素在肾细胞癌发生中起重要作用的假说最早于20年前被提出，通过一些早期的临床观察，有学者提出了肾细胞癌是激素依赖性肿瘤的假说[2]。在流行病学调查中发现，在女性患者中肾癌发病率与初次怀孕的年龄呈负相关，且子宫切除患者肾癌发病率将增加一倍。随后还有研究表明，类固醇受体信号通路可能是新的靶向治疗方向。在没有副瘤综合征和内分泌系统疾病的肾癌患者中经常会出现类固醇和肽类激素的分泌异常，在肿瘤细胞中的相关激素受体也会增多[3-4]。这些都表明了部分激素在肾细胞癌的发生和发展中起到至关重要的作用。

1 下丘脑分泌激素对肾细胞癌的影响

1.1 生长激素释放激素

生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的抑制药能抑制肾癌细胞系在小鼠体内的生长。GHRH抑制药的抗肿瘤作用一定程度上是通过抑制下丘脑垂体分泌生长激素（growth hormone，GH）和降低胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的合成来实现的，但GHRH抑制药最主要是直接作用于肿瘤组织来抑制自分泌和旁分泌作用，同时抑制肿瘤组织中IGF-1和IGF-2的基因表达。GHRH的配体也在肿瘤细胞中被发现，这表明GHRH对肾癌细胞的生长起促进作用[5]。GHRH抑制药JV-1-38和MZ-4-71干扰人肾癌细胞系Caki-1的生长，同时也抑制肾癌细胞的肺脏和淋巴结转移[6]。GHRH抑制药的受体在Caki-1细胞和在垂体中的受体并不相同[7]。近年来，GHRH 抑制药 MIA-602、MIA-604、MIA-606、MIA-609被证明能抑制人肾癌细胞系ACHN以及A498和786-O在裸鼠体内的增殖[8]。

1.2 生长抑素

生长抑素（growth hormone-inhibiting hormone，GHIH）受体的4种亚型在肾癌组织和近曲小管细胞中被发现。近曲小管细胞合成GHIH过程的同时也受到分裂素、表皮生长因子和皮质醇的抑制。与此同时，腺苷酸环化酶和胎牛血清的直接刺激也能引起近曲小管细胞系分泌GHIH。这些发现也支持了肾源性GHIH通过自分泌和旁分泌两种途径调节肾小管功能的假说[9]。然而，在Ⅱ期试验中却发现GHIH类似物并不能对肾癌细胞的生长产生调节作用。因此，GHIH类似物并不能用来治疗晚期肾细胞癌[10]。GHIH类似物为何不能抑制肾癌的机制还需要进一步的研究。

1.3 促肾上腺皮质激素释放激素

促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）通过促肾上腺皮质激素释放激素受体（corticotropin-releasing hormone receptor，CRHR）的信号介导通路来发挥作用。尿皮质激素（urocortin，Ucn）通过激活CRHR并且参与Ucn-CRHR体系，起到调节血管生成和抑制肾癌细胞增殖的作用。通过激活CRHR2这一受体便可以降低血管内皮生长因子并且抑制细胞周期，从而抑制肿瘤组织内新生血管的形成[11]。CRH对肾透明细胞癌的直接作用近年来才被发现。促肾上腺皮质激素释放激素整合蛋白（CRHBP）基因在肾癌细胞中转录的mRNA含量是正常肾组织中的1/33，CRHBP水平的降低也会加强肾癌细胞的侵犯能力[12]。

2 垂体分泌激素对肾细胞癌的影响

2.1 GH

GH在正常人体组织中的作用是促进细胞的增殖和分化。但与此同时，GH也被发现能提高肝细胞的IGF-1水平，从而导致肝肿瘤的发生，也可通过直接作用于生长激素受体（GHR）对肾细胞癌、结直肠癌等多种癌症的发生产生影响[13]。GH与IGF-1都起到类似原癌基因的作用，包括促进有丝分裂和抑制凋亡等。这两种激素都通过内分泌、自分泌和旁分泌通路作用于肿瘤组织。近年来对胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）进行了更深入的研究，Gan等[14]发现某些原癌基因如SV40 T以及c-MYB可以上调IGF-1R的表达水平，而某些抑癌基因如p53和WT1则可以抑制其表达。包括肾细胞癌在内的许多肿瘤的发生都与GHR和IGF-1R的局部高表达有关。多项流行病学和基础实验研究表明GH和IGF-1水平升高与肾细胞癌、甲状腺癌以及结肠癌的发生与发展有关，同时这两种激素在肢端肥大症患者并发的多种肿瘤中起重大作用[15]。

2.2 促甲状腺激素

患有甲状腺结节（单发或多发）、甲状腺癌等甲状腺疾病或促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平异常的患者较健康人群肾肿瘤的发生率明显增高[16]。然而，同时患有甲状腺功能减退的肾癌患者经舒尼替尼和索拉非尼治疗后，其无进展生存期较甲状腺正常的患者更长[17]。使用强效的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药同时辅以抑制甲状腺功能（TSH＞10 U/L）可以改善治疗效果并延长转移性肾癌患者的生存时间[18]。

2.3 卵泡刺激素

卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）的释放是受促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormones，GnRH）调控的。正常情况下FSH受体只在卵巢和睾丸组织中表达，近年来也发现FSH受体也在包括肾癌在内的实体瘤的血管中出现[18-19]。FSH受体在肿瘤血管生成中几乎只存在于肿瘤边缘的组织中，在70%的情况下，FSH受体只存在于肿瘤边缘1 cm范围内的组织中（包括肿瘤和正常组织），但在其余的30%的情况中，FSH受体表达于整体的肿瘤组织中而并非只靠近边缘。同时，FSH受体并未在有新血管形成的良性肿瘤中被发现[19-20]。

对FSH受体的功能研究表明其能促进血管的新生，这也让它成为了新的靶点和潜在的提示癌症预后的指标。位于空腔内侧面的FSH受体也可能会促进肿瘤细胞的转移，能让肾癌细胞浸透血管内皮并进入血液循环系统中。上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）被认为是肿瘤转移的决定性因素，在肿瘤外缘处肿瘤细胞和间质组织间的相互作用也对EMT的发生起到促进作用。

3 雌激素受体

目前发现了由不同的染色体编码的两种雌激素受体（estrogen receptor，ER）亚型：ER-α和ER-β。ER-α主要表达于生殖器官中，ER-β则表达于泌尿生殖系统的中枢神经中，这两种受体也都表达于肾脏的间质细胞表面。在肿瘤组织中，ER也表达于囊性肾癌、间质瘤以及血管平滑肌脂肪瘤中[21]。

在最初研究雌激素与肾癌之间的关系时采用的是实验诱导癌症发生的方式。实验通过给予雄性小鼠、叙利亚仓鼠以及切除卵巢的母猪提供雌激素，然后将其暴露于致癌因素中。在手术之后体内激素达到平衡后，卵巢切除的动物其肿瘤出现时间明显延后；同时提高雄激素和雌激素的水平则促进肿瘤的发生[22]。实验诱导肾癌发生的方法之一便是提高动物雌激素水平，这表明雌激素可以提高肾癌的发病率。在肾癌和正常肾组织的细胞液中都发现了雌二醇受体和孕酮受体，有报道显示这两种受体在肾癌组织中与激素的结合能力较正常肾组织低，这可能与肿瘤组织中细胞核转运能力有关。一项近年来的免疫组化研究表明，包含各种分型的182例肾癌患者中ER的免疫反应只出现在1.1%的患者中，并且只有透明细胞癌和嫌色细胞癌两种亚型[23]。在一些肾肿瘤组织中ER和黄体酮受体证明了在一些良性肾肿瘤中，特别是混合型上皮间质瘤和血管平滑肌脂肪瘤可能与过量的外源性雌激素有关。另外，ER-α在肾组织中的基因多态性也在肾癌的发生发展中起重要作用[24]。

有研究表明，肾癌中的ER-α具有单核苷酸基因多态性，从113例肾癌患者中分析出6个不同的ER-α基因位点。研究结果显示，在肾癌患者和正常对照组中ER-α的基因型有10个密码子产生了差异，具有异常基因型的患者患癌症风险是对照组的2.51倍。对DNA的分析显示，有9%的癌症患者此基因型产生了变异，此变异仅出现于ER-α基因第1外显子（密码子的第10位和第87位）。由此可以得出，ER-α第10密码子的基因多态性可能与肾癌的发生发展有关。ER-α近年被发现能被pVHLE3蛋白酶所降解，过表达的VHL能抑制肾癌细胞ER-α的表达，反之VHL减少则ER-α表达增多[25]。过表达的ER-α可以增加缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor，HIF）的转录。在VHL缺陷细胞中ER-α和HIF-1α的表达是相关联的，阻断ER-α可以抑制细胞生长，其抑制效果与低氧诱导生长相仿[26]。此实验也证明了氟维司群（ER-α受体拮抗药）是通过诱导p53基因表达来抑制肿瘤细胞增殖的[27]。也有相关实验表明雌激素与ER-α受体结合后可以促进生长相关因子的转录，促进有丝分裂和细胞增殖，从而促进肿瘤相关的进程[28]。与ER-α相对的ER-β的作用则还需要进一步研究。

4 小结

通过对癌症发生机制认识的加深，激素对肾癌所产生的影响逐渐被重视。如GHRH、GH、FSH、ER-α可通过不同路径促进肿瘤的发生和发展；CRH、GHIH则可以抑制肿瘤的增殖。也存在像TSH一样虽与肿瘤的发生存在关联，但联系复杂并不完全明了的激素。但综上所述，激素和肾癌之间存在着密不可分的关系。虽然有部分激素相关药物已应用于临床治疗，但人体内的激素系统是一个复杂而庞大的网络，一种激素的水平变化可能会导致整个人体不同激素水平及内分泌系统的改变。因此通过调控激素水平来达到治疗肾癌以及其他激素相关肿瘤还需要进一步的深入研究。

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