孙红梅，陈文彰*，鲍云华

(1首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院肿瘤科，北京 100043；2解放军第307医院肿瘤中心，北京100071)

肺癌患者常常合并发热，常见为感染引起的炎性发热、肿瘤热、药物引起的发热等。药物引起的发热一旦停药，体温即会恢复至正常。而炎性发热和肿瘤热常常难以鉴别，如何正确区分炎性发热和肿瘤热在临床工作中意义重大。本研究旨在回顾性分析肺癌发热患者降钙素原(procalcitonin，Pct)、白细胞(white blood cell，WBC)、中性粒细胞比例(neutrophil percentage，N)、高敏 C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)表达水平的差异程度，以探讨上述指标是否对发热原因的鉴别诊断具有指导意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2013年6月至2018年1月在首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院肿瘤科住院的发热肺癌患者共113例，其中男性62例，女性51例，中位年龄73.5(19～90)岁。肿瘤热的诊断标准[1]如下：(1)体温每天至少1次超过38.0℃(腋下)；(2)持续时间超过2周；(3)体格检查、实验室检查、放射检查缺乏感染证据；(4)缺乏过敏机制；(5)抗生素至少应用了7 d，但发热无变化；(6)应用萘普生治疗，发热可消退并维持正常体温(本项供参考)。依据发热原因分为2组：炎性发热组(n=71)和肿瘤热组(n=42)。其中炎性发热组又分为2个亚组：败血症亚组(血培养细菌为阳性，n=28)和非败血症亚组(影像学检查发现感染灶或局部病灶而血培养细菌为阴性，n=43)。同期纳入20例无发热以及感染的肺癌患者作为对照组，其中男性10例，女性10例，中位年龄71.3(36～85)岁。排除标准：(1)真菌感染；(2)病毒感染；(3)自身免疫性疾病；(4)神经内分泌肿瘤；(5)住院时间小于3 d。

1.2 方法

所有患者均于入院后以及感染控制后抽血进行Pct、血常规以及hs-CRP的检测。体温≥38.5℃(腋下)患者抽取血培养，所有血样标本送至我院检验科进行检测。Pct采用荧光免疫定量分析法进行检测，Pct<0.05 ng/ml为正常参考值；WBC采用全自动分析仪，正常值范围为(4～10)×109/L；中性粒细胞比例正常值范围为40%～75%，hs-CRP采用生化自动分析仪进行检测，正常值参考范围为<3 mg/L。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组患者Pct、WBC、N和hs-CRP水平比较

炎性发热组Pct水平显著高于肿瘤热组(Z=5.101，P<0.001)和对照组(Z=5.169，P<0.001)，非败血症亚组Pct水平显著高于肿瘤热组(Z=4.334，P<0.001)，败血症和非败血症亚组Pct水平差异无统计学意义(P>0.05)，肿瘤热组和对照组Pct水平差异无统计学意义(P>0.05)。WBC、N和hs-CRP在炎性发热组、肿瘤热组以及败血症和非败血症亚组中的水平差异均无统计学意义，炎性发热组和肿瘤热组WBC、N和hs-CRP水平均显著高于对照组(P<0.05；表1)。

2.2 Pct、WBC、N和hs-CRP相互之间的关联性

在炎性发热组中，Pct与WBC(r=0.352，P=0.003)、N(r=0.385，P=0.001)和hs-CRP(r=0.427，P=0.002)呈显著正相关，WBC与N(r=0.642，P<0.001)和hs-CRP(r=0.625，P<0.001)呈显著正相关。而在肿瘤热组中，Pct与BC、N和hs-CRP均无显著关联性(P>0.05)。

表1 各组患者Pct、WBC、N和hs-CRP水平比较

Pct: procalcitonin; WBC: white blood cell; N: neutrophil percentage; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein; FIBI: fever-induced-by-inflammation; FIBT: fever-induced-by-tumor. Compared with control group,*P<0.05; compared with FIBT group,#P<0.05; compared with non-sepsis subgroup,△P<0.05

2.3 血清Pct诊断肺癌患者感染的价值

采用ROC曲线评价Pct诊断感染的价值，见图1。炎性发热组以肿瘤热组为参照时，Pct的AUC为0.907(95%CI0.833～0.982)，最佳截断点为0.53 ng/ml，灵敏度和特异度分别为0.833和0.857，提示其对感染有诊断意义(P<0.001)；而WBC(AUC=0.491，95%CI0.330～0.653)、N(AUC=0.440，95%CI0.270～0.609)和hs-CRP(AUC=0.624，95%CI0.464～0.785)的AUC均小于Pct，且对感染诊断意义不大(P>0.05)。

图1 Pct诊断肺癌患者感染的ROC曲线

2.4 感染控制后Pct水平

炎性发热组71例患者中，Pct>0.50 ng/ml者共65例，炎症得到控制后：60例患者的Pct转为正常(Pct<0.05 ng/ml)；另外5例发热时Pct水平均高于10 ng/ml，经抗生素治疗后Pct在0.06～0.08 ng/ml之间。所有病例症状和体征均消失后出院，出院随访1个月无明显感染征象。

3 讨 论

尽管《内科疾病鉴别诊断学》[1]中有明确的肿瘤热诊断标准，但在鉴别诊断过程中仍存在种种困难，如肿瘤晚期合并感染患者应用抗生素治疗7 d以上发热仍难以消退，且血常规变化不明显；临床上感染患者细菌学检查的假阴性率仍然很高，都使发热原因难以鉴别。本研究旨在探讨不同诱因引起发热的肺癌患者的Pct、WBC、N以及hs-CRP水平的差异，以期望找到能够鉴别发热原因的有诊断价值的临床指标。

Pct是血清降钙素无活性的前肽物质，在健康生理状态下血中几乎检测不到(<0.1 ng/ml)，但在严重感染时全身各种组织的多种类型细胞可连续性释放该物质。国内外多种研究表明，Pct水平在感染引起的发热患者中明显升高[2-6],且与预后相关[3,4]。Pct在细菌毒素和炎性细胞因子的刺激下产生，有的研究认为真菌和病毒感染后Pct水平与正常人群相似[7,8]；而有的研究则表明Pct在真菌和病毒感染时水平会明显升高[9]。为了避免干扰，本研究将疑似真菌和病毒感染的患者均排除在外。有文献报道[10]，小细胞肺癌患者血Pct水平升高，提示肺脏的神经内分泌细胞可能分泌Pct，因而本研究亦将确诊为神经内分泌肿瘤的患者排除在外。

本研究结果表明，肺癌患者出现感染后，Pct水平明显升高，而肿瘤热组Pct水平基本正常，进一步的ROC曲线研究表明，Pct对感染有诊断意义，AUC为0.907(95%CI0.833～0.982)，最佳截断点为0.53 ng/ml，灵敏度和特异度分别为0.833和0.857；而WBC、N、hs-CRP的AUC均小于Pct，且对感染诊断意义不大。Tang等[11]通过荟萃分析表明，在诊断准确优势方面，Pct明显优于hs-CRP，提示对感染的患者，Pct比hs-CRP敏感，国内报道亦有相似的结果[12,13]。本研究结果表明，肺癌患者出现感染后，Pct水平与WBC(r=0.352，P=0.003)、N(r=0.385，P=0.001)和hs-CRP(r=0.427，P=0.002)呈显著正相关，提示感染后Pct与其他炎性因子之间存在着密切的联系，此结果与陈炜等[2]研究结果一致。而肺癌患者出现肿瘤热时，各炎性指标之间并无明显关联性，因而临床中如果发现各项指标变化不一致时，尤其Pct在正常范围内时，应警惕是否存在肿瘤热。临床工作中很多感染患者反复多次血培养均为阴性，但血培养耗时长(约需3～7 d)，如果单纯依赖血培养结果难免贻误病情。本研究结果表明，非败血症组的Pct水平显著高于肿瘤热组，提示Pct在鉴别非败血症和肿瘤热时具有较高的诊断价值。本研究结果表明，感染患者经抗生素治疗后，血清Pct水平可恢复正常。Pct水平升高标志着存在炎症反应，给予抗生素抗感染治疗后，如果Pct水平降低，并伴随着症状和体征的改善，表明治疗方案正确，提示预后良好；如果Pct水平无明显下降或者继续升高，则应改变治疗方案。

综上所述，Pct在肺癌炎性发热的鉴别诊断、疗效观察等方面具有较高的临床价值，值得在临床中推广。