张温婧，李建立，容俊芳

(河北省人民医院麻醉科，石家庄 050051)

预防性镇痛与其他的镇痛方式相比，是通过联合应用不同机制的镇痛药物或镇痛方法为患者进行全程镇痛，其更强调镇痛措施的实施质量和持续时间，使患者获得最有效的伤害性应激控制和镇痛。胸腔镜手术术后常有中度到重度疼痛，考虑到老年高血压患者心血管系统退行性病变,疼痛会进一步加重心脑血管意外的发生,因此围术期预防性镇痛管理显得尤为重要。右美托咪定作为一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇痛、镇静、抗焦虑、抗炎的作用[1]。大量研究表明术中持续静脉泵注右美托咪定可以减轻患者应激反应，减少其术后镇痛需求[2],降低其苏醒期躁动的发生率[3]。最新研究证实地佐辛具有独特的分子药理学结构，它是部分μ受体激动剂、κ受体拮抗剂、去甲肾上腺素及5-羟色胺再摄取抑制剂[4]。本研究拟评价右美托咪定复合地佐辛用于胸腔镜下肺叶切除术老年高血压患者的预防性镇痛效果，为临床提供用药参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取河北省人民医院行胸腔镜下肺叶切除术患者80例，性别不限，年龄65～80岁,体质量指数(body mass index,BMI)为18.5～23.9 kg/m2,美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologist,ASA)分级Ⅱ或Ⅲ级，既往有高血压病史5年以上，平日正规服用抗高血压药物治疗，血压控制在150/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，未见明显靶器官损害。排除标准：(1)心动过缓和病窦综合征；(2)明显心、脑、肝、肾等重要器官疾患；(3)休克和电解质紊乱；(4)神经病史、阿片类药物成瘾史。本研究经本院医学伦理委员会批准，并与患者及家属均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

患者入室后常规建立上肢静脉通道，右肘静脉行静脉留置针以备术中采集血样，局麻下行左侧桡动脉穿刺置管，监测有创动脉压、心电图、血氧饱和度、呼气末二氧化碳分压及脑电双频指数。常规麻醉诱导后插入双腔支气管导管(35～39 F),用纤维支气管镜确定双腔支气管导管位置正确后,连接麻醉机行机械通气。4组患者均采用静吸复合麻醉方式。进入麻醉恢复室(postanesthesia care unit,PACU)开启经静脉患者自控镇痛(patient controlled intra-venous analgesia,PCIA)泵，配方为酒石酸布托啡诺注射液0.2 mg/kg+盐酸托烷司琼注射液15 mg，加生理盐水稀释至100 ml，背景剂量1 ml/h，单次自控剂量2 ml，锁定时间15 min。患者苏醒期间平均动脉压波动幅度超过基础值的20%，心率波动幅度超过基础值的30%为发生心血管事件,及时对症处理。

1.3 分组

本研究采用随机数字表法分为4组：右美托咪定组(DEX组)、地佐辛组(DEZ组)、右美托咪定+地佐辛组(DD组)、对照组(C组)，每组20例。DEX组于手术开始至缝皮时静脉输注右美托咪定0.4 μg/(kg·h)；DEZ组于麻醉诱导前15 min及缝皮时静脉注射地佐辛0.1 mg/kg；DD组于麻醉诱导前15 min静脉注射地佐辛0.1 mg/kg，继从手术开始至缝皮时静脉输注右美托咪定0.4 μg/(kg·h)，同时缝皮时静脉注射地佐辛0.1 mg/kg；C组给予等容量的生理盐水。

1.4 观察指标

(1)记录4组患者的年龄、性别、BMI、术中出血量、术中输液量、手术时间、自主呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间。(2)分别于麻醉诱导前20 min(T1)，缝皮时(T2)，拔除气管导管后即刻(T3)、5 min(T4)、30 min(T5)采集患者肘静脉血3 ml，加入含有EDTA-2K抗凝剂的试管中，标本以1000转/min 离心30 min，取上清液保存于-80℃冰箱备检。采用酶联免疫吸附实验检测血浆中去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)的浓度，检测试剂盒购自苏州卡尔文生物科技有限公司。(3)分别记录4组患者拔除气管导管后5 min(T4)、30 min(T5)、60 min(T6)各时点的Ramsay 镇静评分(1分表示患者不安静，烦躁；2分表示患者安静合作，可对医务人员指令做出反应；3分表示患者嗜睡，可听从医务人员指令；4分表示患者处于睡眠状态，可被唤醒；5分表示患者入睡，对呼唤反应迟钝；6分表示患者处于深睡状态，呼唤不醒。Ramsay镇静评分>5分为镇静过度)及苏醒期躁动程度(无：患者安静合作；轻度：患者被询问时主述不适但不伴有行为反应；中度：患者主动表示不适，行为反应偶有；重度：患者主诉较不适且频繁有行为反应)。(4)分别记录4组患者术后1 h(T7)、4 h(T8)、12 h(T9)、24 h(T10)视觉模拟评分(visual analogue score,VAS)(无痛分值是0；轻度疼痛分值是1～3分；中度疼痛分值是4～6分；重度程度疼痛分值是7～10分；VAS评分<3分镇痛有效)及术后24 h PCIA泵按压次数和背景输注总量。(5)记录4组患者术后高血压、低血压、心动过速、心动过缓、恶心、呕吐、呼吸抑制的不良反应的发生率。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 4组患者一般情况比较

4组患者年龄、性别、BMI、术中失血量、术中输液量、手术时间、自主呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间比较，差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 4组患者不同时间点血浆中去甲肾上腺素浓度比较

与C组比较，DEX、DEZ、DD组患者在T2～T5时血浆中NE浓度均降低(P<0.05)。与DEX组和DEZ组比较，DD组患者在T2～T5时血浆中NE浓度明显降低(P<0.05；表2)。

2.3 4组患者苏醒期躁动发生情况比较

与C组比较，DEX、DEZ、DD组患者在T4～T6时Ramsay镇静评分升高，苏醒期躁动程度降低(P<0.05)。与DEX组和DEZ组比较，DD组患者在T4～T6时Ramsay镇静评分明显升高，苏醒期躁动程度降低(P<0.05；表3，表4)。

表1 4组患者一般情况比较

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine; BMI: body mass index

表2 4组患者不同时间点血浆中去甲肾上腺素浓度比较

NE: norepinephrine; DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine; T1: 20 min prior to the induction of anesthesia; T2: at the time of suturing; T3: immediately post-extubation; T4: 5 min post-extubation; T5: 30 min post-extubation. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

表34组患者不同时间点Ramsay镇静评分比较

Table 3 Comparison of the Ramsay scores at different

time points among four groups (n=20,

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine; T4: 5 min post-extubation; T5: 30 min post-extubation; T6: 60 min post-extubation. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

表44组患者苏醒期躁动程度比较

Table 4 Comparison of the emergence agitation degreeamong
four groups (n=20,n)

Group NoneMildModerateSevereControl2693DEX∗13430DEZ∗12440DD∗#△19100

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

2.4 4组患者术后镇痛效果比较

与C组比较，DEX、DEZ、DD组患者在T7～T10时VAS评分降低，术后24 h PCIA泵按压次数和背景输注总量减少(P<0.05)。与DEX组和DEZ组比较，DD组患者在T7～T10时VAS评分明显降低，术后24 h PCIA泵按压次数和背景输注总量明显减少(P<0.05；表5)。

2.5 4组患者术后不良反应情况比较

4组患者无低血压、心动过缓、呼吸抑制发生。与C组比较，DEX、DEZ、DD组患者高血压、心动过速、恶心和呕吐发生率降低(P<0.05)。与DEX组和DEZ组比较，DD组患者高血压以及恶心和呕吐发生率降低(P<0.05；表6)。

3 讨 论

右美托咪定短时间内大剂量输注可激活血管平滑肌上的α2肾上腺素能受体，导致血管收缩引起血压升高[5]，特别是用于老年患者[6]。考虑到老年高血压患者对于药物的耐受性，本试验参考文献[7]，右美托咪定不给予短时间内的负荷剂量，以0.4 μg/(kg·h)从手术开始至缝皮时持续静脉泵注。本试验参考临床剂量及预试验结果，于麻醉诱导前15 min及缝皮时静脉注射地佐辛0.1 mg/kg。

手术后疼痛及拔管期的应激反应可使机体发生一系列神经内分泌变化，主要表现为交感-肾上腺髓质系统以及下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统兴奋，NE是由肾上腺髓质分泌，其浓度高低可反映机体疼痛应激程度。

表5 4组患者不同时间点VAS评分及术后24 h PCIA泵按压次数和背景输注总量比较

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine. VAS: visual analogue score; PCIA: patient controlled intravenous analgesia; T7: 1 h postoperation; T8: 4 h postoperation; T9: 12 h postoperation; T10: 24 h postoperation. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

表6 4组患者术后不良反应比较

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

本研究发现单纯性术中给予右美托咪定、术前及缝皮时给予地佐辛或复合用药均可降低患者血浆中NE浓度，但二者复合用药较单独用药效果更佳，其结果进一步证实右美托咪定复合地佐辛可为老年高血压患者提供更好的伤害性应激控制。

机体发生应激反应时释放的致痛物质可以使突触后的背角神经元的敏感性增强，以致形成中枢敏化，因患者在苏醒期大脑中枢已处于局灶性中枢敏化状态，影响其感觉判断能力，从而出现苏醒期躁动[8]。本研究发现与DEX组和DEZ组比较，DD组患者在T4～T6时Ramsay镇静评分明显升高，仅有1例患者发生轻度的苏醒期躁动，其结果进一步说明右美托咪定复合地佐辛可更好地抑制疼痛刺激向中枢的传导，防止中枢敏化的形成，从而减少老年高血压患者苏醒期躁动的发生,其相关机制可能与两种药物复合应用产生的协同作用或相加作用有关。

另外本研究通过比较患者术后24 h的镇痛效果，发现与DEX组和DEZ组比较，DD组患者术后24 h各时间点的VAS评分明显降低，术后镇痛药物的使用量明显减少，且术后高血压、恶心和呕吐的发生率明显降低，说明右美托咪定复合地佐辛用于老年高血压患者在产生更好的术后镇痛效果的基础上，有助于减少术后不良反应的发生，其机制与右美托咪定增强阿片类药物的镇痛效能、减少阿片类药物的术后不良反应[9,10]、同时与激动α2肾上腺素能受体和μ受体产生的协同作用有关[11]。

综上所述，右美托咪定复合地佐辛用于老年高血压患者胸腔镜手术可产生良好的预防性镇痛效果，有助于减轻应激反应，减少苏醒期躁动，降低术后疼痛程度。但本研究尚存在一定的局限性：(1)本试验未能对两种药物不同剂量复合应用的效果进行比较，两种药物复合应用的适宜剂量仍需进一步研究；(2)本试验是小样本研究，以后仍需进行大样本、多中心、前瞻性研究；(3)由于临床工作的限制和患者术后相关科室的不同管理模式，尚未对患者术后康复相关指标和总体医疗费用做相关分析。