周旭升　崔兆磊　林莺莺　胡敏华　陈燕

[摘要] 目的 探討神经元特异烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）在局限期（LS）和广泛期（ES）小细胞肺癌（SCLC）疗效评估中的价值。 方法 收集2014年1月～2016年12月就诊于福建省肿瘤医院的初诊和化疗2周期后的SCLC患者共247例，包括LS组86例（初诊44例，治疗后42例），ES组161例（初诊98例，治疗后63例）。采用电化学发光法检测患者治疗前后血清中NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA的表达水平。 结果 两组治疗后血清NSE、ProGRP和CYFRA21-1水平均明显低于治疗前（P < 0.05）。Spearman相关性分析结果显示，LS组NSE与ProGRP和CYFRA21-1水平呈正相关，CYFRA21-1与ProGRP、CEA水平呈正相关（P < 0.05）；ES组四项指标的水平两两之间均呈正相关（P < 0.01）。患者治疗反应的ROC曲线下面积（AUC）均以NSE最高（LS组：0.924，ES组：0.920），其次为ProGRP（LS组：0.823，ES组：0.820），二者AUC均高于CYFRA21-1（LS组：0.748，ES组：0.806）和CEA（LS组：0.589，ES组：0.660）。NSE判定LS组和ES组治疗是否有效的敏感度分别为86.4%、95.9%，特异度分别为92.9%、79.4%。结论 NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA可作为SCLC疗效评估的标志物，NSE和ProGRP具有较好的灵敏性和特异度。

[关键词] 小细胞肺癌；神经元特异烯醇化酶；胃泌素释放肽前体；细胞角蛋白19片段抗原；癌胚抗原

[中图分类号] R734 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（b）-0092-05

[Abstract] Objective To investigate the value of neuron specific enolase （NSE）， pro-gastrin-releasing peptide （ProGRP）， soluble fragment of cytokeratin 19 （CYFRA21-1） and carcinoembryonic antigen （CEA） for chemotherapy efficacy evaluation in patients in limited stage （LS） or extensive stage （ES） of small cell lung cancer （SCLC）. Methods A total of 247 SCLC patients， first visit and after 2 cycles of chemotherapy， were selected from January 2014 to December 2016 in Fujian Cancer Hospital， and 86 patients in LS group （first visit 44 cases， after 2 cycles of chemotherapy 42 cases） and 161 in ES group （first visit 98 cases， after 2 cycles of chemotherapy 63 cases）. Expression levels of serum NSE， ProGRP， CYFRA21-1 and CEA of patients were detected via electrochemiluminescence assay before and after treatment. Results Levels of serum NSE， ProGRP， CYFRA21-1 in the two groups were significantly lower after treatment than those before treatment （P < 0.05）. Spearman correlation analysis manifested that， in LS group NSE level was positively correlated to ProGRP and CYFRA21-1 levels， and the expression of CYFRA21-1 was positively correlated to ProGRP and CEA levels （P < 0.05）. In ES group either two indicators were positively correlated to the other （P < 0.01）. NSE had the highest value of areas under the ROC curve in both groups （LS group： 0.924， ES group： 0.920）， with secondly ProGRP （LS group： 0.823， ES group： 0.820）， that were both higher than CYFRA21-1 （LS group： 0.748， ES group： 0.806） and CEA （LS group： 0.589， ES group： 0.660）. Moreover， the sensitivity of NSE in assessing treatment efficacy in LS group AND ES group was 86.4% and 95.9%， respectively， and the specificity was 92.9% and 79.4%， respectively. Conclusion NSE， ProGRP， CYFRA21-1 and CEA could be biomarkers in evaluation of chemotherapy efficacy in patients with SCLC， and NSE and ProGRP retain relatively higher sensitivity and specificity.

[Key words] Small cell lung cance； Neuron specific enolase； Pro-gastrin-releasing peptide； Cytokeratin 19 fragment antigen； Carcinoembryonic antigen

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，最新的国内癌症统计数据结果显示肺癌发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤首位[1]。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种神经内分泌肿瘤，占肺癌的15%～20%，其恶性度高、生长迅速、易发生早期转移，预后很差[2]。近年来，SCLC发病率在原发性肺癌中呈现上升趋势[3]。SCLC血清学标志物主要包括神经元特异烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）等。本研究擬评估四项标志物在SCLC疗效监测中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月～2016年12月就诊于福建省肿瘤医院的247例SCLC患者的血清标本及临床资料，患者年龄36～75岁，平均（64.0±2.6）岁。所有肺癌患者均首次通过纤维支气管镜、内科胸腔镜、B超或CT引导下的经皮肺穿刺、浅表淋巴结穿刺或活检等组织病理学或细胞学确诊。SCLC的分期采用美国队伍军人医院和国际肺癌研究会制定的VA分期[4]，其中局限期（LS）86例，广泛期（ES）161例。

1.2 仪器与试剂

检测使用罗氏COBAS E601电化学发光仪，NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA试剂盒为该仪器配套的诊断试剂盒。

1.3 方法

1.3.1 标本采集 初诊患者入院第2天清晨空腹抽取静脉血2 mL（促凝管），患者EP方案化疗2周期，第3次入院的第2天清晨空腹抽取静脉血2 mL，室温放置20 min。标本于3000 r/min（离心半径17.14 cm）离心5 min，在2 h内检测。

1.3.2 治疗方法 SCLC患者接受依托泊苷联合顺铂方案化疗2周期（依托泊苷和顺铂：齐鲁制药有限公司）。具体化疗方案为：依托泊苷330 mg/m2，避光，30～90 min滴完，用药3～5 d；顺铂75 mg/m2分在4 d内应用，溶于250～500 mL浓度0.9%的NaCl溶液，2～3 h静脉滴入，21 d为1个周期，共2周期。

1.3.3疗效评价 疗效评价依据WHO 2009年制订的实体瘤RECIST 1.1标准进行评定：分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。将CR+PR+SD视为治疗有效，PD视为治疗无效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验、单因素方差分析，采用Spearman相关性分析确定四项指标间表达的相关性；采用受试者工作特征曲线（ROC）分析四种标志物区的检验效能，确定敏感度、特异度及曲线下面积（AUC）。以P < 0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 两组治疗前后四项指标的表达水平比较

LS组SCLC初诊患者治疗前NSE和ProGRP水平显著低于ES组患者（P < 0.01）。LS组治疗后NSE、ProGRP、CEA的表达水平显著低于治疗前（P < 0.01），而CYFRA21-1水平在治疗前后无明显变化（P = 0.243）。ES组治疗后NSE、ProGRP、CEA和CYFRA21-1的表达水平均低于治疗前（P < 0.01）。见表1、图1。

2.2 四项指标治疗前表达的相关性分析

Spearman相关性分析显示，LS组初诊患者NSE水平与ProGRP（r = 0.523，P = 0.000）、CYFRA21-1（r = 0.455，P = 0.002）水平呈正相关。CYFRA21-1水平与ProGRP（r = 0.374，P = 0.012）、CEA（r = 0.367，P = 0.014）水平也呈正相关。ES组初诊患者NSE水平与ProGRP（r = 0.654，P = 0.000）、CEA（r = 0.180，P = 0.022）、CYFRA21-1（r = 0.483，P = 0.000）水平均呈正相关，ProGRP水平与CEA（r = 0.349，P = 0.000）、CYFRA21-1（r = 0.386，P = 0.000）水平呈正相关，CEA水平与CYFRA21-1（r = 0.541，P = 0.000）水平也呈正相关。

2.3 四项指标评估治疗反应的价值比较

化疗2周期后的105例，其中LS组化疗2周期后42例，ES组化疗2周后63例。105例中CR 18例，PR 45例，SD 30例，PD 12例。NSE、ProGRP在LS组中治疗反应的AUC分别为0.924和0.823，二者均高于CYFRA21-1（0.748）和CEA（0.589）；NSE用于判定LS组治疗是否有效的敏感度为86.4%，特异度为92.9%（约登指数=0.793）；ES组治疗反应的AUC以NSE为最高（0.920），其次为ProGRP（0.820）、CYFRA21-1（0.806）和CEA（0.660）。NSE判定ES组治疗是否有效的敏感度为95.9%，特异度为79.4%（约登指数=0.753）。见图2、表2。

3 讨论

SCLC是一种恶性程度高、易早期转移的神经内分泌肿瘤。尽管靶向治疗等在SCLC中取得了一定进展[5-7]，SCLC的临床诊疗仍面临巨大挑战[8]。肿瘤标志物已在肺癌的诊断和疗效评估中发挥了重要作用[9]。NSE最为一种神经内分泌的标志物在SCLC的诊断中具有较高的灵敏度和特异度[10]。ProGRP被认为是用于SCLC疗效监测和预后评估的理想循环肿瘤标志物[11-12]。CYFRA21-1是一种上皮来源的肿瘤标志物，其在肺鳞癌中的水平明显升高[13]。上述标志物在肺癌的诊断中体现出较高的价值[14-16]。本研究评估了上述标志物在SCLC疗效监测中的价值。

本研究发现LS组患者NSE、ProGRP和CEA水平明显低于广泛期，患者分期愈晚，NSE、ProGRP和CEA水平愈高，说明三者表达水平与SCLC的进展有一定关系，可作为SCLC分期的辅助依据。另外，相关性分析发现，LS组初诊患者血清NSE水平与ProGRP和CYFRA21-1水平均呈正相关（P < 0.05），CYFRA21-1水平除与NSE呈正相关外，与ProGRP和CEA水平也呈正相关（P < 0.05）；ES组初诊患者的NSE、ProGRP、CEA和CYFRA21-1四项指标表达两两之间均具有正相关性（P < 0.01）。

SCLC的疗效监测目前主要依靠影像学检查，然而影像学表现往往晚于疾病进展[17]。本研究发现，经2周期化疗后的LS组NSE、ProGRP和CEA的表达水平分均低于治疗前（P < 0.05），但CYFRA21-1水平在LS組治疗前后表达无明显变化（P > 0.05）。在ES组中，治疗后患者血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA的平均表达水平均明显下降（P < 0.05）。以上结果提示，NSE、ProGRP和CEA可作为SCLC治疗后疗效监测的重要指标。本研究结果与已报道的数据基本一致[18-24]。

本研究进一步对化疗2周期后的SCLC患者进行疗效评价，结果显示NSE用于LS组治疗反应的AUC达0.924，判定治疗是否有效的敏感度为86.4%，特异度为92.9%，明显高于ProGRP、CYFRA21-1和CEA。在ES组中，亦有类似结果：NSE对应的AUC达0.920，敏感度为95.9%，特异度为79.4%。可见，NSE在SCLC的疗效监测中具有很高的应用价值。另外，ProGRP在预测SCLC治疗反应中也具有较高的AUC，在LS组中特异度>90%。相关研究[25-26]报道ProGRP在SCLC的疗效监测中的价值要高于NSE。因此本研究的结果有待于后期被进一步证实。

综上所述，NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA均可作为SCLC疗效评估的标志物，NSE和ProGRP较CYFRA21-1和CEA具有更高的灵敏性和特异度，可于临床推广。

[参考文献]

[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2] Glatzer M，Schmid S，Radovic M，et al. The role of radiation therapy in the management of small cell lung cancer [J]. Breathe（Sheff），2017，13（4）：e87-e94.

[3] 支修益.小细胞肺癌生物标志物临床应用进展[J].中国医学前沿杂志：电子版，2017，9（3）：1-7.

[4] Neal JW，Gubens MA，Wakelee HA. Current management of small cell lung cancer [J]. Clin Chest Med，2011，32（4）：853-863.

[5] Lu H，Jiang Z. Advances in antibody therapeutics targeting small-cell lung cancer [J]. Adv Clin Exp Med，2018：doi：10.17219/acem/70159.

[6] Roca E，Gurizzan C，Amoroso V，et al. Outcome of patients with lung adenocarcinoma with transformation to small-cell lung cancer following tyrosine kinase inhibitors treatment：A systematic review and pooled analysis [J]. Cancer Treat Rev，2017，59：117-122.

[7] Li Q，Wu T，Jing L，et al. Angiogenesis inhibitors for the treatment of small cell lung cancer（SCLC）：A meta-analysis of 7 randomized controlled trials [J]. Medicine（Baltimore），2017，96（13）：e6412.

[8] Oronsky B，Reid TR，Oronsky A，et al. What′s New in SCLC？ A Review [J]. Neoplasia，2017，19（10）：842-847.

[9] Liu L，Teng J，Zhang L，et al. The Combination of the Tumor Markers Suggests the Histological Diagnosis of Lung Cancer [J]. Biomed Res Int，2017：2013989.

[10] Molina R，Augé JM，Bosch X，et al. Usefulness of serum tumor markers，including progastrin-releasing peptide，in patients with lung cancer：correlation with histology [J]. Tumour Biol，2009，30（3）：121-129.

[11] Huang Z，Xu D，Zhang F，et al. Pro-gastrin-releasing peptide and neuron-specific enolase：useful predictors of response to chemotherapy and survival in patients with small cell lung cancer [J]. Clin Transl Oncol，2016，18（10）：1019-1025.

[12] Wojcik E，Kulpa JK. Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP）as a biomarker in small-cell lung cancer diagnosis， monitoring and evaluation of treatment response [J]. Lung Cancer（Auckl），2017，8：231-240.

[13] Jiang ZF，Wang M，Xu JL. Thymidine kinase 1 combined with CEA，CYFRA21-1 and NSE improved its diagnostic value for lung cancer [J]. Life Sci，2018，194：1-6.

[14] 沈雋霏，吴文浩，周佳烨，等.电化学发光法检测胃泌素释放肽前体的性能评价及临床应用评估[J].检验医学，2018，33（3）：222-227.

[15] 单新洁，祁晓婷，俞荣，等.4项血清肿瘤标志物联合检测在肺癌中的应用价值分析[J].河北医科大学学报，2018， 39（7）：833-837.

[16] 罗家友，周凌燕，张丽娟，等.呼出气冷凝液CEA、P53蛋白、miRNA21检测对孤立性肺结节早期肺癌的诊断价值及临床相关性研究[J].中国现代医生，2018，56（7）：5-8，169.

[17] Niho S，Nishiwaki Y，Goto K，et al. Significance of serum pro-gastrin-releasing peptide as a predictor of relapse of small cell lung cancer：comparative evaluation with neuron-specific enolase and carcinoembryonic antigen [J]. Lung Cancer，2000，27（3）：159-167.

[18] Wang L，Wang D，Zheng G，et al. Clinical evaluation and therapeutic monitoring value of serum tumor markers in lung cancer [J]. Int J Biol Markers，2016，31（1）：e80-e87.

[19] 李龙飞，渠敬明，王祥军，等.不同类型肺癌患者化疗前后血清CEA、NSE及CYFRA21-1的表达及意义[J].中国老年学杂志，2018，38（4）：821-823.

[20] 汤建华，张鹤鸣，庞茜茜，等.重组人血管内皮抑制素联合顺铂对Lewis肺癌小鼠肿瘤微环境的影响[J].临床和实验医学杂志，2018，17（1）：34-36.

[21] 刘颖，李华强，罗治海，等.CEA、NSE、CYFRA21-1联合检测对肺癌的早期诊断价值[J].医学综述，2016，22（9）：1774-1776.

[22] 常哲兴，高云东，张雪峰，等.肺癌患者化疗前后CEA、NSE、SCC-Ag和CYFRA21-1的表达及意义[J].中国实验诊断学，2014，18（11）：1813-1816.

[23] 江海涛，阮磊，杨建涛，等.小细胞肺癌的CT表现与肿瘤标志物NSE、CYF21-1、CEA的相关性研究[J].中国现代医生，2018，56（12）：16-19.

[24] 杜强强，韩波.CEA、CTC在非小细胞肺癌中的研究进展[J].癌症进展，2016，14（10）：958-961.

[25] 李德经，宁国兰，柳兆飞，等.ProGRP和NSE对小细胞肺癌的诊断及疗效评估的价值[J].实用医学杂志，2016， 32（5）：754-758.

[26] 赵云龙，丁程，姜博伦，等.胃泌素释放肽前体对小细胞肺癌诊治的临床意义[J].癌症进展，2016，14（2）：142-145.

（收稿日期：2018-07-02 本文编辑：金 虹）