吴世刚,韩爱华,唐英武

宿州亿帆药业有限公司，宿州，234000

抗肿瘤药普乐沙福(plerixafor)是一种白色或类白色粉末，其化学名称为：1,1’-[1,4-(对二亚甲基苯基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷：1,4-bis(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1-yl)Methyl)benzene(见图1);是由美国Genzyme公司研发的趋化因子受体4(CXCR4)专一性拮抗剂,于2008年12月通过FDA批准上市，商品名为Mozobil。普乐沙福可提升造血干细胞数量，用于接受干细胞骨髓移植的多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等成年肿瘤患者。目前国内还未有厂家生产[1，2]。

1 普乐沙福的合成进展

关于普乐沙福的合成，文献的报道的方法主要有两种:一种是以丙烯酸甲酯与乙二胺经Michael加成、胺解，再与丙二酸二甲酯缩合得到1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代-环十四烷，再与α,α-二溴对二甲苯桥连、还原得到普乐沙福的盐酸盐[3](合成路线一见图2)；一种是以1,4,8,11-四氮杂环十四烷为原料，经保护(如磷酰基[4]、对甲苯磺酰基[5]和三氟乙酰基[6，7]等)，再与α,α-二溴对二甲苯桥连、最后脱保护得到抗肿瘤药普乐沙福(合成路线二见图3)。方法一的乙二胺和溶剂THF都要求无水，工艺条件苛刻，而且需多步重结晶,收率低，总收率为27.5%[8]。考虑工业生产的低成本和高收率的实际情况，选用方法二的合成路线，但文献报道的保护试剂目前还存在诸多问题，如使用磷酰基需无水无氧，脱保护不彻底，中间体需多次纯化，整体收率较低；使用对甲苯磺酰基作为保护基团，容易产生多位保护副产物，需要柱纯化分离，且对甲苯磺酰基不易脱除；而使用三氟乙酰基同样产生多位保护副产物，需要用快速硅胶柱进行分离，不适合工业化大生产。……