陈秀艳，郭 蕾，张俊龙，柴金苗

（1.山西中医药大学，山西太原030024； 2.山西医科大学，山西太原030001）

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种发病具有隐匿性和进行性的中枢神经系统退行性疾病，是老年人继心脏病、癌症、中风之后的第四位致死亡疾病［1］，以进行性记忆力减退、认知功能障碍为主要表现，以β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）异常沉积形成老年斑（senile plaques，SP）和tau蛋白过度磷酸化在神经细胞内形成神经元纤维缠结为典型病理改变。现代医学研究表明，AD的发病与众多因素有关，如环境因素、遗传因素、衰老因素、神经细胞凋亡、氧化应激、炎性反应、tau蛋白过度磷酸化等，但是越来越多的资料证明，神经免疫炎性反应与AD关系密切，AD患者脑组织中一直伴随着明显的非特异性炎性反应，众多学者也提出“神经-炎症学说”。祖国医学认为AD属“痴呆”“善忘”“文痴”等范畴，病位在脑，“肾精虚，脑髓空”是其基本病机，“补肾填精益髓”是其根本治法。本文从神经免疫炎性反应与AD发病的关系及补肾方药对其影响两方面来探索补肾方药对阿尔茨海默病产生疗效的作用机制。

1 炎性反应与阿尔茨海默病发病的关系

近年来，愈来愈多的资料提示免疫炎性反应与AD发病关系密切，炎性反应可促进Aβ的沉积，导致神经元丢失、认知功能障碍和SP的形成，而沉积的Aβ反过来又可诱导炎性反应的发生，在炎性反应中起炎性介质的作用。研究显示，AD患者脑内β淀粉样蛋白沉积越多，炎性反应就越显著。小胶质细胞和星形胶质细胞是脑组织内重要的神经免疫细胞，沉积的Aβ通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞激发神经免疫炎性反应，而不同时期被活化的小胶质细胞在此反应中所起的作用不同。

在AD早期被活化的小胶质细胞可以吞噬和降解Aβ，清除沉积Aβ损伤的部分细胞，调节神经免疫炎性反应，清除对脑组织有毒性作用的谷氨酸等，对神经细胞发挥保护作用。但是随着病情的发展小胶质细胞吞噬功能逐渐减弱，清除Aβ的功能降低，使Aβ的生成与清除失衡，导致Aβ大量沉积。沉积的Aβ与特异性受体结合，小胶质细胞被过度激活，释放大量的神经炎性因子和神经毒性因子，造成中枢神经系统局部和胆碱能神经元的损伤，成为AD潜在的发病机制。研究表明，在Aβ沉积形成的SP周围发现过度激活的小胶质细胞及其释放的炎性因子，包括：白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ-干扰素（IFN-γ）、转化生长因子-β（TGF-β）等。临床资料显示，AD患者体内确有大量的炎性因子产生，如 IL-1、IL-6、IL-8 等［2］。王钰［3］研究表明，炎性因子 IL-6、TNF-α、IL-1β、α1-抗糜蛋白酶（ACT）等水平升高是导致AD发病的主要因素，而IL-6和ACT的水平与认知功能障碍有关。

Aβ诱导的免疫炎性反应是AD发病机制的核心，小胶质细胞释放的IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子作为重要的免疫活性物质，在AD发病中起重要作用。IL-1β对小胶质细胞具有自分泌作用，可上调IL-1、IL-6和TNF-α因子的表达，促进小胶质细胞的增生，并能通过刺激APP的启动子来上调APP基因表达，促进Aβ的沉积。此外，IL-1β的过表达还可引起神经元突触抑制，导致海马CA1区椎体细胞兴奋性下降，进而影响海马神经元和突触的功能［4］。IL-6也可引起APP过表达，从而上调Aβ的合成，促进SP的形成，而沉积Aβ反过来又通过各种途径产生大量的IL-6，形成炎性反应与Aβ沉积的恶性循环。Weawer J D等研究发现：老年人血浆中IL-6含量的升高与认知功能损害有着密切的关系，是导致认知功能障碍的危险因素［5］。TNF-α是炎性细胞因子最具有代表性的促炎因子，研究证实TNF-α的浓度过高对人体皮层神经元和类神经细胞发挥毒性作用，引起神经元细胞凋亡。具体表现为TNF-α与神经元膜上的受体（TNF-R1、TNF-R2）结合，激活死亡受体膜内TNF-R1的“死亡域”，或者同时激活无活性的半胱氨酸蛋白激酶原，引起半胱氨酸蛋白激酶原级联反应，最终导致神经元细胞调亡。因此，免疫炎性反应与AD的发病关系密切，沉积的Aβ、小胶质细胞和炎性因子之间的恶性循环是导致AD发病的根本，在恶性循环中IL-1β、IL-6和TNF-α扮演着重要的角色，这些炎性因子与小胶质细胞之间的相互作用不仅会加重炎性反应对中枢神经系统的损伤，还会加速Aβ沉积，而补肾方药对其有抑制作用。

2 补肾方药对阿尔茨海默病免疫炎性反应的干预作用

近年来，众多学者关于肾虚本质的研究表明肾虚与神经-内分泌-免疫网络系统的功能失调有着密切的联系，肾虚会导致免疫器官萎缩、免疫细胞功能降低和炎性因子水平升高，而AD免疫炎性反应的发生是其免疫功能衰退的一个重要表现。这与中医学对AD基本病机的认识—“肾精虚，脑髓空”相吻合。《本草纲目》记载何首乌，气温，味苦涩，能养血益肝，固精益肾，健筋骨，乌须发，为滋补良药；淫羊藿味甘气香，性温不寒，能益精气，乃手足阳明、三焦、命门药也，真阳不足者宜之；山茱萸止小便利，秘精气，取其味酸涩以收滑也；五味子主益气，咳逆上气，劳伤羸瘦，补不足，强阴，益男子精。药理学研究发现何首乌（二苯乙烯苷）、山茱萸（环烯醚帖苷）、淫羊藿（淫羊藿苷）等补肾益精药物的有效成分能抑制小胶质细胞的活化，减少炎性因子的含量，抑制炎性反应的发生，并对AD模型产生良好的药效学作用［6］。五味子酮（华中五味子中提取）能够降低AD大鼠海马内IL-1β及iNOS mRNA水平，抑制Aβ诱导的炎性反应［7］。淫羊藿苷可抑制脂多糖诱导的AD炎性模型大鼠海马内GFAP、TNF-α、IL-6的表达，显著改善AD大鼠的学习记忆能力［8］。

补肾名方地黄饮子出自《宣明论方》，由熟地黄、山茱萸、五味子、肉苁蓉、巴戟天等组成，具有滋肾阴、补肾阳、化痰开窍之功效。地黄饮子水煎液能够下调低半乳糖诱导的AD模型大鼠海马神经元TNF-α和IL-1β的过表达，抑制小胶质细胞的增生、活化，截断炎性反应与Aβ对海马神经元的损伤作用［9］。改良三甲散是明代吴又可的“三甲散”加减而来，由鳖甲、龟甲、石菖蒲、何首乌等组成，具有滋补肝肾真阴、化痰通窍的作用。研究显示改良三甲散对Aβ25-35所致的海马神经元细胞损伤的炎症反应有明显的抗炎作用，其机制与抑制Aβ沉积的炎性反应、降低神经细胞对Aβ的敏感性、抑制炎性因子 IL-1β、IL-1α、IL-6、TNF-α、TNF-β的释放，减少对神经细胞的毒性作用有关［3］。临床资料也证实以补肾药物为主组成的补肾药方如益智健脑颗粒（淫羊藿、锁阳、续断、田七等）、脑灵汤（何首乌、杜仲、补骨脂、淫羊藿等）等能显著降低 AD 患者脑脊液中 IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子的水平，明显改善AD患者的认知功能和MMSE量表积分，有效抑制Aβ启动的免疫级联反应和AD的病理过程，对AD患者的疗效确切［10-11］。可见，补肾药方对AD模型及患者有明显的疗效，抑制胶质细胞的活化和降低促炎因子水平是其主要的作用机制之一。

3 小 结

综上所述：肾虚、炎性反应和AD的发病三者之间存在着必然的联系，肾虚一方面使机体免疫器官和免疫细胞功能下降促进炎性反应的发生，另一方面使炎性因子水平升高，升高的炎性因子与沉积的Aβ、小胶质细胞又重复上述的恶性循环，而炎性反应与炎性因子是AD发病的关键，肾虚是根本。因此，无论是滋肾阴、温肾阳、填精髓的单味补肾中药，还是以这些药物为主组成的补肾方（地黄饮子、改良三甲散等）对AD模型及患者