孟元 王悦芬 陈东 王雨 赵文景 张炳厚 吕翠岩

1首都医科大学附属北京中医医院肾病科（北京100010）；2中国人民解放军第305医院血液透析中心（北京100017）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是全球性公共卫生问题［1⁃2］，倍受关注。我国成年人CKD患病率约为10.8%［3］，美国65～79岁人群中CKD 3期的患病率约为21.7%［4］，形势严峻。目前西医治疗手段有限，亟待拓展；而中医药治疗对于降低终末期肾脏病（end⁃stage renal disease，ESRD）风险具有一定优势［5⁃7］。首都国医名师张炳厚教授［8］独创补肾八法、自拟地龟汤类方延缓CKD肾脏病进展，疗效确切。课题组前期回顾性队列研究发现，清补地龟汤能够延缓气虚湿热型CKD 3期患者的肾脏病进展，且安全性稳定［9］。本试验旨在通过随机对照研究进一步评价清补地龟汤治疗脾肾气虚、湿热内蕴型CKD 3期患者的临床疗效。现汇报如下。

1 资料与方法

1.1病例选择共纳入符合标准的患者40例，借助SAS 9.4统计分析软件产生受试者所接受的随机安排，按1∶1比例随机将患者分成试验组和对照组各20例。本研究已经首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会批准。

1.2随访进行6个月随访，终点事件为血清肌酐（serum creatinine，Scr）翻倍或进入终末期肾衰竭（肾脏替代治疗）或死亡，同时采集于基线相同的临床参数。

1.3诊断标准（1）西医诊断标准：参照美国肾脏病基金会制定的《慢性肾脏病临床实践指南》提出的诊断标准和肾功能分期标准［肾脏病生存质量指导（K/DOQI）］［10］（国家疾病编码：ICD⁃NO3.906⁃NO3.910）；（2）慢性肾脏病临床分期标准：参照改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2012年提出的慢性肾脏病评估与管理临床实践指南［11］；（3）肾小球滤过率估算公式：参照 2009 年EPI⁃GFR公式（白人或其他人种）［12］；（4）中医疾病标准：参照《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语疾病部分》［13］；（5）中医证候诊断标准及评分标准：参照《24个专业104个病种中医临床路径》［14］并结合《中药新药临床指导原则》（试行）［15］、中华中医药学会肾病分会·慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）［16］。

1.4纳入与排除标准

1.4.1纳入标准（1）符合CKD 3期诊断的患者；（2）采用非透析治疗，感染、酸中毒、电解质紊乱等得到有效控制；血压控制在120～160/60～90 mmHg；（3）年龄在18 ～ 70岁之间；（4）24 h尿蛋白定量≤2.0 g；（5）符合脾肾气虚、湿热证候主症的患者；（6）血钾 ≤ 5.5 mmol/L。

1.4.2排除标准（1）妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女；（2）合并心、脑、肺、肝和造血系统等严重原发性疾病，过敏体质者；（3）无法合作者，如精神病患者；（4）急性肾损伤或肾移植术后的患者；（5）各种肿瘤继发肾脏病患者及结核病等消耗性疾病患者；（6）正在参加其他药物临床试验者或12周内参加过其他临床试验者；（7）12周内用过糖皮质激素、免疫抑制剂、雷公藤制剂的患者。

1.5中医证候积分值评估中医证候积分值的计算，均按症状的轻、中、重程度，分别记0、2、4、6分，主证记分加倍，主证和次证记分相加，即为该证候的积分值。

1.6疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》进行制定［15］。

1.7治疗

1.7.1基础治疗（1）饮食营养：低蛋白饮食+口服复方α酮酸片0.63 g/5 kg体质量，2.52～5.04 g，tid。（2）控制血压：缬沙坦80 mg qd基础上可加用CCB类、利尿剂、β受体阻滞剂类、α受体拮抗剂类药物。（3）调脂：阿托伐他汀钙20 mg qd。（4）维持原有纠正贫血、纠正矿物质和骨异常方案。

1.7.2中药治疗（1）试验组中药治疗。清补地龟汤方：生黄芪30 g，熟地黄20 g，龟板（醋龟甲）30 g，全当归15 g，土茯苓30 g，土大黄（羊蹄）20 g，石韦30 g，代煎，每日2次，每次200 mL，在观察期内，保持患者处方一致。（2）对照组单用西药治疗。

1.8观察指标及疗程一般情况（血压、心率），治疗前后监测血肌酐（serum creatinine，SCr）（酶法）、肾小球滤过率估算值（estimated glomerular fil⁃tration rate，eGFR）、24 h尿蛋白定量（24 h urine protein excretion，24 h UP）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血尿酸（uric acid，UA）、血钾（kalium，K）、血白蛋白（albumin，ALB）以及中医证候积分值治疗前后的变化。安全性指标有血、尿常规、便常规、肝功能、血脂、心电图。疗程6个月。

1.9统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行，检验水准α为0.05。符合正态分布的连续变量使用均数±标准差表示，不符合则使用中位数和四分位数表示；分类变量使用百分数表示。计量资料使用t检验或非参数检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Mann⁃Whitney检验及Kruskal⁃Wallish检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料40例患者均为2015年1月至2017年3月在首都医科大学附属北京中医医院、中国人民解放军第305医院就诊的门诊或住院患者。完成有效病例40例。

2.2患者一般情况基线资料比较试验组、对照组患者治疗前性别构成、年龄、血压、SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），试验组与对照组基线及原发病分布比较见表1、2。

2.3试验组与对照组治疗前中医主证、次证积分及中医证候总分比较试验组与对照组治疗前中医主证、此证积分及中医证候总分基线齐（P＞0.05）。见表3。

表1 两组患者基线时的一般情况比较Tab.1 Comparison of baseline conditions at baseline between the test group and the control group ±s

表1 两组患者基线时的一般情况比较Tab.1 Comparison of baseline conditions at baseline between the test group and the control group ±s

项目性别（男/女）年龄（岁）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）Hb（g/L）ALB（g/L）SCr（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］24 h UP（g/24 h）BUN（mmol/L）UA（μmol/L）K（mmol/L）试验组11/9 56.05±7.08 132.25±11.53 80.00±10.13 129.53±21.92 40.84±4.12 131.12±16.85 47.59±9.20 0.72±0.60 8.43±2.10 436.37±120.67 4.44±0.46对照组9/11 54.10±8.88 130.25±12.51 79.50±11.34 124.89±18.09 38.40±4.64 135.91±31.12 45.95±9.58 0.73±0.54 8.56±4.07 420.15±84.15 4.45±0.65

表3 两组中医证候积分基线平均秩和检验Tab.3 TCM baseline integral，baseline average rank and test of the test group and the control group（n=20）

2.4 试验组与对照组治疗后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB变化试验组治疗后SCr下降，差异有统计学意义（P＜0.01），对照组无明显变化（P＞0.05），试验组优于对照组（P＜0.05）；eGFR、24⁃h UP两组治疗后均无明显变化（P＞0.05），见表4。

2.5 试验组与对照组中医证候积分改善评价试验组治疗后中医证候总分均有明显下降（P＜0.01），对照组差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，试验组优于对照组（P＜0.01）。见表5。试验组治疗前后中医主证积分“倦怠乏力、腰膝酸软、舌苔黄腻”差异有统计学意义（P＜0.01），“口苦”差异有统计学意义（P＜0.05），对照组均无明显变化（P＞0.05）。见表6。

2.6 试验组与对照组治疗后临床疗效比较试验组总有效率90%，对照组总有效率60%；试验组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表7。

表4 两组治疗前后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比较Tab.4 SCr，eGFR，24 h UP，UA，K，Hb，ALB between the test group and control group after treatment（n=20）±s

表4 两组治疗前后SCr、eGFR、24 h UP、UA、K、Hb、ALB比较Tab.4 SCr，eGFR，24 h UP，UA，K，Hb，ALB between the test group and control group after treatment（n=20）±s

注：治疗后与治疗前对比，*P＜0.01；试验组与对照组对比，△P＜0.05

项目SCr（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］24 h UP（g/24 h）UA（μmol/L）K（mmol/L）Hb（g/L）ALB（g/L）试验组治疗前131.12±16.85 47.59±9.20 0.72±0.60 436.37±120.67 4.44±0.46 129.53±21.92 40.84±4.12治疗后114.15±18.31*△54.48±13.56 0.58±0.53 408.45±94.92 4.44±0.56 134.68±22.95 39.06±9.51对照组治疗前135.91±31.12 46.22±13.81 0.73±0.54 420.15±84.15 4.45±0.65 124.89±18.09 38.40±4.64治疗后139.93±50.74 44.21±7.59 0.88±0.81 430.22±70.14 4.56±0.52 119.50±17.37 39.06±2.80

表5 两组中医证候总积分比较Tab.5 Comparison of total scores of TCM syndromes between the test group and control group ±s

表5 两组中医证候总积分比较Tab.5 Comparison of total scores of TCM syndromes between the test group and control group ±s

注：治疗后与治疗前对比，*P＜0.01；试验组与对照组对比，△P＜0.01

组别试验组对照组治疗前32.80±6.82 32.10±8.79治疗后17.40±5.84*△31.90±8.14

3 讨论

近年来，中西医结合延缓CKD进展、降低ESRD 风险的优势逐渐显露［5⁃7］。然而，现有的临床实践指南缺乏有力证据，中西医结合治疗气虚湿热型CKD 3期患者的随机对照研究较少。已有研究显示［17］，中药组方联合替米沙坦能够改善脾虚湿热证CKD 3期患者的临床症状及肾功能。我们前期回顾性队列研究显示，清补地龟汤联合缬沙坦治疗气虚湿热型CKD 3期患者24个月，eGFR上升、24 h UP减少差异具有统计学意义［9］。本试验采用随机对照研究进一步评价该方的临床疗效。

表6 两组治疗前后中医证候积分平均秩和比较Tab.6 TCM syndrome integral，average rank and comparison before and after treatment between the test group and control group

表7 两组治疗后临床疗效比较Tab.7 Comparison of clinical efficacy between the test group and control group after treatment（n=20）例

本研究试验组予清补地龟汤治疗后SCr显著下降，中医证候积分明显降低；提示清补地龟汤能够保护气虚湿热型CKD 3期患者的肾功能，改善临床症状；治疗前后血K差异无统计学意义，提示该方不增加高钾血症风险；这与课题组前期回顾性队列研究结果相似。虽然试验组治疗6个月eGFR、24 h UP差异无统计学意义，但eGFR呈上升趋势，24 h UP呈下降趋势；研究结果可能与疗程短有关，需要进一步延长观察期验证疗效。

对照组患者治疗前后蛋白尿、SCr、eGFR均无明显变化、中医证候积分无明显改善，提示少至中等量蛋白尿的CKD 3期患者经过以缬沙坦为主的慢性肾脏病一体化治疗6个月，肾脏病无明显恶化趋势。已有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的肾脏保护方面的文献报道：非糖尿病CKD患者经缬沙坦160 mg qd治疗12周，蛋白尿明显升高［18］；而其他研究应用缬沙坦治疗相似研究对象经24周，SCr无明显变化［19］；也有试验显示IgA肾病患者经缬沙坦80～160 mg qd治疗104周显著降低蛋白尿并改善GFR降低率［20］。研究结果差异较大可能与研究对象、观察期、样本量等不同有关。

张炳厚教授［8］认为脾肾气虚、湿热内蕴证是“慢性肾衰病”的治疗难点，此时虚实并重，治宜攻补兼施；“顺其性即为补”，脾喜燥而肾喜润，故补之以甘凉温润；驭湿热之邪，通阳利水佐以苦寒。君以生黄芪益气升阳利水，助中洲转输。臣以大熟地、败龟板温肾坚阴而潜降，得阴气最厚，二者相须不可离。全当归补血活血，为血中之气药。病湿温者，“润之则病深不解”，熟地佐辛温之当归，使补中有行；“徒清热则湿不退，徒祛湿则热愈炽”，更益土茯苓淡渗、解毒、化湿，土大黄清热、解毒、凉血，石韦清热、通淋、利水，而无留邪之弊。芪归相使，旺气生血，健运中焦，启运枢机，鼓舞阳气，寓当归补血汤之意。全方动静结合，升降并用，不腻不滞，诸药合用使湿热除，气化复，邪祛正安；卫阳固，腠理密，虚邪难入。

清补地龟汤延缓肾脏病进展的潜在机制：黄芪提取物包括黄芪甲苷（astragaloside IV，AS⁃IV）、毛蕊异黄酮、槲皮素等；AS⁃IV能够减轻足细胞凋亡［21］、抑制肾小球系膜增殖［22］、改善肾脏固有细胞炎症状态［23］、减少肾小管上皮间充质转分化［24］、抗肾间质纤维化［25］。毛蕊异黄酮能够减轻足细胞损伤［26］、改善血管内皮细胞损伤［27］。槲皮素能够抑制肾脏局部炎性反应［28］。地黄活性成分梓醇能够抑制细胞外基质积累、改善足细胞损伤［29］。当归有效成分阿魏酸通过抗炎、上调抗氧化防御保护肾功能［30］。土茯苓水提取物通过缓解高尿酸血症所致的活性氧产生，减轻内皮功能障碍所致肾损伤［31］。本方配伍的活性成分可能通过以上途径实现多环节、多靶点保护肾功能的作用。

清补地龟汤对于中医证候的影响：试验组脾肾气虚主证——倦怠乏力、腰膝酸软以及湿热内蕴主证——口苦、舌苔黄腻均显著好转，提示试验组患者生存质量改善可能与健脾补肾、清热利湿配伍有关。已有研究显示，AS⁃IV、槲皮素、梓醇具有抗炎［32］、抗氧化［33］、抗疲劳［34］，改善CKD患者贫血及营养不良等的作用［35］，从而缓解试验组患者主证。试验组次证脘腹胀满、大便不实无明显减轻，考虑与方中扶正配伍之熟地黄，其质柔润降，久服腹满滑肠；祛邪配伍之土大黄，其味苦性寒，功擅通便解毒，活血配伍之当归，辛散温通，养血润肠有关。

本试验首次采用随机对照研究评价清补地龟汤治疗CKD 3期的临床疗效。结果显示试验组有效率明显高于对照组，提示该方能够保护气虚湿热型CKD 3期患者肾功能、提高生存质量，具有一定优势。本试验的局限性：与国内外其他临床研究相似，原发病种不单一，观察期短、样本量少，临床指标采集少；下一步将采取前瞻性、多中心、双盲、随机、对照研究，筛选某一常见病种，增加样本量，延长观察期，增加观察指标，随访频率，对比肾功能正常的健康人群，提出更有力的证据；设计基础研究探索该方肾脏保护机制。