刘雪莲 刘艳洁 白洁 李敬 扈晓霞 郑群

哈励逊国际和平医院心内科（河北衡水 053000）

慢性肺源性心脏病（chronic pulmonary heart disease，CPHD）又称“肺心病”，是由慢性肺胸部疾病或肺部血管病变引起的肺动脉高压，进而导致右心室肥大，引发心力衰竭。急性加重期临床表现以右心衰竭为主的心功能不全。临床治疗和预后尚未取得满意成效，目前一直是临床上的难题。研究表明［1-2］，5-羟色胺（5⁃HT）在肺动脉高压的形成和发展中起重要作用。新活素是通过重组DNA技术合成的改善心功能的新型药物，治疗急性心力衰竭疗效显著。本研究旨在对CPHD急性加重期患者给予新活素治疗，观察5⁃HT水平的变化。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年1月至2018年1月我院收治的慢性肺源性心脏病（CPHD）患者146例。其中男 94例，女52例；年龄 62～84岁，平均（71.25±7.14）岁。入选标准：患者均符合中华医学会修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》和全国肺源性心脏病专业会议修订的《慢性肺源性心脏病诊断标准》［3］。判定患者心功能，根据美国纽约心脏病学会制定的心功能分级标准。排除标准：冠心病、风心病及其他心脏病、急性脑血管疾病、恶性肿瘤、严重感染及肝肾功能不全者。按照数字法随机分为治疗组与对照组各73例。两组患者临床一般资料具有可比性。

1.2治疗方法对照组给予常规治疗，如低流量氧疗、原发病治疗、强心、利尿等；治疗组在常规治疗基础上加用新活素（冻干重组人脑利钠肽，成都诺迪康生物制药有限公司生产，国药准字S20050033）。先给予负荷量：1.5 μg/kg静脉注射3～5 min，然后维持量：0.007 5 μg（/kg·min），持续静脉泵入。疗程7 d。

1.3指标观察治疗前和治疗7 d后观察两组患者临床效果以及测定6 min步行距离（6⁃MWT）。用超声心动图测定肺动脉收缩压（PASP）、肺动脉平均压（MPAP）；采用Master Screen肺功能仪检测肺功能指标（TLC、FVC、FEV1/FVC）。

分别于治疗前、后，取外周静脉血3 mL。采用Cardiac Reader自动检测分析仪测定NT⁃proBNP。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血管生成素-Ⅱ（Ang⁃Ⅱ）、和肽素以及5-羟色胺（5⁃HT），试剂分别购自美国Quantikine、Phoenix Pharmaceuticals、US⁃CNK公司；标本处理、测定及含量计算均按说明书进行操作。

1.4疗效判定全国肺源性心脏病专业会议修订的肺源性心脏病急性发作期综合疗效判定标准［4］。显效：间断咳嗽，痰为白色泡沫黏痰，易咯出。双肺偶闻啰音，肺部炎症大部分吸收，心肺功能改善达2级，生活自理；有效：阵咳，痰为黏脓痰。不易咯出，双肺有散在啰音。肺部炎症部分吸收，心肺功能改善达1级，神清，能在床上活动；无效：上述各项指标无改善或有恶化者。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5统计学方法所有数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，数据以均数±标准差表示，相关性分析采用Pearson相关检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床资料及治疗效果评定对照组与治疗组患者之间吸烟史、性别、年龄、咳嗽、咳痰病程、呼吸困难、气短、胸闷、肺部啰音、双下肢浮肿等临床资料比较无统计学差异（P＞0.05）（表1～2）。

表1 两组患者的临床资料比较Tab.1 The comparison of clinical data between two groups of patients ± s，例（%）

表1 两组患者的临床资料比较Tab.1 The comparison of clinical data between two groups of patients ± s，例（%）

观察指标年龄（岁）女性吸烟史（有）咳嗽、咳痰呼吸困难气短、胸闷肺部啰音双下肢浮肿对照组（n=73）71.57±7.02 32（43.84）20（27.39）9.57±1.51 65（89.04）66（90.41）58（79.45）59（80.82）治疗组（n=73）70.01±5.85 36（49.32）15（20.54）10.11±1.06 60（82.19）70（95.89）54（73.97）52（71.23）t（χ2）值0.455 0.345 0.940 0.430 1.390 1.718 0.213 1.841 P值0.657 0.337 0.219 0.675 0.173 0.163 0.679 0.122

表2 两组患者的疗效比较Tab.2 The comparison of efficacy between two groups of patients 例（%）

治疗后，两组患者临床疗效比较，治疗组的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.901，P=0.023）。

2.2肺功能指标的比较治疗前，两组患者TLC、FVC、FEV1/FVC比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后7 d，治疗组与对照组患者肺功能指标均得到不同程度的改善（P＜0.05）；而治疗组TLC、FVC、FEV1/FVC改善程度较对照组更加明显（P＜0.05）（表3）。

2.3治疗前后肺动脉压、5⁃HT的比较治疗前，治疗组与对照组患者PASP、MPAP、5⁃HT比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者PASP、MPAP、5⁃HT均降低，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。而治疗组降低程度较对照组更加显著（P＜ 0.05）（表4）。

表3 两组治疗前后肺功能指标的比较Tab.3 The comparison of the pulmonary function indexes between two groups of patients before and after treatment±s

表3 两组治疗前后肺功能指标的比较Tab.3 The comparison of the pulmonary function indexes between two groups of patients before and after treatment±s

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，△P＜0.05

组别对照组治疗组例数73 73治疗前治疗后治疗前治疗后TLC（L）3.13±0.57 3.74±0.73△3.21±0.61 4.46 ± 0.82△*FVC（L）2.04±0.38 2.51±0.62△2.09±0.43 2.93 ± 0.54△*FEV1/FVC（%）51.35±8.67 62.17±10.06△50.49±7.52 78.66 ± 9.76△*

2.4治疗前后心功能指标的比较治疗后，治疗组与对照组患者Ang⁃Ⅱ、和肽素、6⁃MWT、NT⁃proB⁃NP均得到改善（P＜ 0.05）；而治疗组Ang⁃Ⅱ、和肽素、NT⁃proBNP降低程度以及6⁃MWT增加程度均较对照组更加明显（P＜0.05）（表5）。

表4 两组治疗前后肺动脉压的比较Tab.4 The comparison of pulmonary artery pressure between two groups of patients before and after treatment ±s

表4 两组治疗前后肺动脉压的比较Tab.4 The comparison of pulmonary artery pressure between two groups of patients before and after treatment ±s

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，△P＜0.05

组别对照组治疗组例数73 73治疗前治疗后治疗前治疗后PASP（mmHg）67.13±9.91 53.74±10.82△68.21±13.39 44.46 ± 11.93△*MPAP（mmHg）53.04±11.84 39.51± 9.66△52.04±12.56 30.93 ± 10.21△*5⁃HT（ng/L）238.06±24.66 172±27.61△246.17±21.45 116.14 ± 29.39△*

表5 两组治疗前后心功能指标的比较Tab.5 The comparison of cardiac function indexes between two groups of patients before and after treatment ±s

表5 两组治疗前后心功能指标的比较Tab.5 The comparison of cardiac function indexes between two groups of patients before and after treatment ±s

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，△P＜0.05

组别对照组治疗组例数73 73治疗前治疗后治疗前治疗后NT⁃proBNP（pg/mL）5 489.86±137.61 1 974.39±145.37△5 574.02±159.22 867.11 ± 149.97△*Ang⁃Ⅱ（μg/L）2 028.81±132.62 1 632.37±129.58△2 134.04±169.29 925.14± 106.42△*和肽素（pmol/L）57.17±10.42 37.28±9.54△55.62±11.64 24.25 ± 10.23△*6⁃MWT（m）144.17±43.03 259.17± 31.42△137.17±40.18 406.17 ± 37.42△*

2.5血浆和肽素、5⁃HT水平与CPHD病情程度的相关性分析Pearson相关分析显示：CPHD病情程度与血浆和肽素、5⁃HT水平呈正相关关系（r=0.883，P=0.001；r=0.710，P=0.001），即慢性肺源性心脏病急性加重期患者病情越重，血浆和肽素、5⁃HT水平越高（图1）。

图1 CPHD病情程度与血浆和肽素、5⁃HT水平相关性Fig.1 The correlation between the degree of CPHD and the level of copeptin and peptide 5⁃HT

3 讨论

CPHD急性加重期主要由慢性支气管炎引起，反复感染、电解质紊乱、酸碱失衡等因素导致肺动脉高压，最终造成心肺功能不全。病理性改变造成能量代谢障碍，同时引起神经内分泌系统的过度激活［5］。发病机制可能是：（1）长期低氧血症，继发性红细胞增多，血黏稠度增加，导致血流循环阻力增加、血小板聚集，血液处于高凝状态；（2）激活肾素-血管紧张素系统（RAS），醛固酮生成增加，水钠潴留；（3）血管内皮细胞受损，刺激内皮衍生出收缩血管的活性物质增加，如内皮素-1、血管紧张素-Ⅱ等。肺心病大多数患者为老年人，发病率随年龄的增长逐渐升高，病情复杂，并发症多，大多数预后不良［6］。CPHD需及时治疗，临床多以氧疗、控制感染，纠正缺氧和二氧化碳潴留，改善呼吸功能和适当利尿、强心为主，缺乏理想的临床用药。

交感神经系统、肾素-血管紧张素系统（RAS）以及心肌自身自分泌和旁分泌的过度激活，使得血浆Ang⁃Ⅱ显著升高。Ang⁃Ⅱ不仅导致醛固酮释放、水钠潴留、平滑肌增生等，同时有强大的血管收缩作用，Ang⁃Ⅱ的升高，加速了病情的进一步恶化［7］。和肽素是含有39个氨基酸的精氨酸加压素（AVP）前体。当机体处于感染、酸中毒、低氧血症、渗透压降低等病理生理状态时，大量和肽素进入血液中。最近研究发现［8］，和肽素是心力衰竭最有价值的预后指标和死亡预测因素。心力衰竭时，其与心功能分级呈正相关。NT⁃proBNP是心肌细胞合成分泌的内源性多肽类心脏激素，主要反映心室压力与容量负荷的变化，随着心功能的下降，分泌量逐渐上升，是评价心衰疗效和预后的重要临床指标［9］。研究发现［10］，NT⁃proBNP在肺动脉高压形成过程中起着重要的作用。CPHD时在缺氧、肺高压等因素作用下，引起右心室容量和压力负荷的过重，出现右心功能不全。NT⁃proBNP显著升高，说明随着右心室负荷的进一步加重，心功能不断的恶化［11］。抑制神经激素的活性是治疗CPHD的关键。

5⁃HT是一种强烈收缩肺血管的吲哚胺化合物。作为肺血管活性因子或神经递质在心血管功能、呼吸功能等多方面发挥重要作用。肺内5⁃HT主要来源于肺内神经内分泌细胞的分泌和肺血管中激活的血小板。在肺动脉高压的形成和发展中起重要作用［12］。低氧直接刺激沿呼吸道分布的神经内分泌细胞产生大量5⁃HT；激活的血小板在肺毛细血管聚集并释放5⁃HT。同时，损伤的血管内皮细胞对5⁃HT摄取和代谢能力下降，致使血浆5⁃HT浓度上升。对肺血管构形重建和肺血管紧张度增加起着重要作用。

新活素又称重组人脑利钠肽，是一种由人工基因重组技术合成的B型利钠肽，其并非单纯的起到扩张血管，降低心脏前后负荷的作用。还具有多重作用，具体如下：（1）可以提高肾小球滤过率，促进钠的排泄，产生利尿作用［13］；（2）可以抑制交感神经，降低神经内分泌系统对心脏的毒性作用，延缓心肌重构；（3）可以拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），抑制相关激素分泌；（4）可以选择性扩张冠脉循环和肺循环血管，调整压力负荷［14］；（5）可以舒张血管平滑肌，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细管楔压，抑制肺动脉的收缩，降低心脏负荷，迅速减轻患者的呼吸困难程度和全身临床状况［15］。总之，新活素具有扩张血管、降压而不加快心率的特点。CPHD患者在缺氧、二氧化碳分压上升的状态下，促进BNP的分泌与合成；同时由于肺组织和结构的异常，心室压力增大也促进其分泌。同时，CPHD患者的肺部毛细血管网遭到严重的破坏，导致BNP的清除显著下降［16］。本研究给予新活素持续静脉滴注治疗，可更加快速地改善CPHD患者血流动力学状态，有效降低肺动脉收缩压、肺动脉平均压以及5-羟色胺，扩张容量血管、降低外周循环阻力、拮抗RAAS系统，降低Ang⁃Ⅱ水平，迅速改善患者的临床症状。同时，对肺动脉高压有较好的治疗作用。

临床有关新活素治疗CPHD的报道较少。本研究发现新活素能在短时间内明显改善慢性肺源性心脏病急性加重期患者的临床症状、体征和心肺功能，避免了病情的迁延。停药后其能迅速从体内代谢，安全性较高。临床尚需进一步对患者远期预后进行随访。