任钧国，刘建勋

(中国中医科学院 西苑医院 基础医学研究所/北京中药药理重点实验室，北京 100091)

中药注射剂作为传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，突破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物。与其他中药剂型相比，注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点。中药注射剂在抢救神志昏迷、不能口服的重症患者和急救等方面，一直发挥着独特作用。但近年来中药注射剂的不良反应令市场谈虎色变，成为全社会关注的焦点。鉴于中药注射剂不良反应的严重性，中药注射剂上市后再评价的首要工作是安全性评价。从2009年国家开始启动中药注射剂安全性再评价后，许多中药注射剂的不良反应问题得到一定程度的解决，但中药注射剂存在的不良反应、质量控制、作用机制等问题，严重影响中药注射剂的临床使用。

为此，2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称《意见》)，明确指出，未来将严格药品注射剂的审评审批。此外，《意见》还指出，将开展上市药品注射剂再评价，主要开展产品成分、作用机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。因此，中药注射剂作为注射剂中的一个主要种类，必然在再评价之列。有效性是药品的根本属性，如何开展中药注射剂的作用机制研究就成为中药注射剂有效性再评价面临的一个关键问题。为此，本文在分析目前中药注射剂作用机制研究现状的基础上，结合中药注射剂的特点，提出了相关的研究思路与方法，以期为中药注射剂的有效性再评价与发展提供参考。

1 中药注射剂作用机制研究现状

中药注射剂在中药大品种中占据着重要位置，《中药大品种科技竞争力报告(2017版)》[1]显示，科技竞争力Top 1‰的中成药大品种60种中就有中药注射剂26种。主要包括心脑血管病16种：丹红注射液、参附注射液、益气复脉注射液、血栓通注射液、参麦注射液、醒脑静注射液、舒血宁注射液、生脉注射液、清开灵注射液、红花黄色素注射液、灯盏细辛注射液、注射用灯盏花素、注射用丹参多酚酸盐、银杏二萜内酯葡胺注射液、疏血通注射液、脉络宁注射液；肿瘤6种：复方苦参注射液、参麦注射液、参芪扶正注射液、爱迪注射液、华蟾素注射液、康莱特注射液；感染性疾病5种：热毒宁注射液、喜炎平注射液、血必净注射液、清开灵注射液、痰热清注射液。通过对上述26种中药注射剂的文献复习发现，目前有少数中药注射剂品种的作用机制研究比较深入，如丹红注射液[2]、复方苦参注射液[3-4]、参附注射液[5]等；大部分品种的作用机制研究比较少，仍停留在药效评价水平；少数品种的PK/PD关联研究、药物相互作用研究已经开始，如清开灵注射液[6]。但整体来看，中药注射剂作用机制研究的深度、广度仍有待提高，对于临床的使用并不能提供客观有意义的证据。

2 中药注射剂作用机制研究思路

中药注射剂相较于口服制剂，其提取制备工艺比较复杂，化学成分比较清楚，适应症多集中于呼吸系统、心脑血管系统疾病，急症应用较多，应用时间较短，主要在解决临床症状方面具有优势。因此，中药注射剂作用机制的研究思路应依据中药注射剂的特点，以临床疾病为主，在有效性与现代疾病病理生理机制研究的基础上，充分整合中药化学、中药药代、系统生物学、分子生物学以及生物信息学(网络药理学)等前沿技术，对中药注射剂的作用环节、作用靶点及其药效成分进行深入系统的研究，确证中药注射剂的药效成分及作用机制，为临床精准应用提供数据支撑，提高临床疗效(见图1)。

图1 中药注射剂作用机制研究思路

3 中药注射剂作用机制研究方法

中药注射剂与其他中成药一样，单一成分的比较少，多为多种中药、多种成分组成，化学成分与作用机制具有整体、复杂的特点。因此，在进行具体作用机制研究的过程中，应围绕中药注射剂精准应用、提高疗效、降低副作用的应用目标，整合多方面先进的研究技术与方法，在有效性研究的基础上，从分子层面阐释中药注射剂的作用机制。

3.1 中药注射剂的生物信息学研究

近几年来，以网络药理学为代表的生物信息学技术方法在生命科学中得到了广泛应用，通过“疾病表型-基因-靶点-药物”等多层次网络的构建，探索药物与疾病间的关联性，指导新药研发，阐明药物作用机制，其整体性、系统性及复杂性的研究视角和研究方法，与中医药整体观与辨证论治的原则不谋而合，在中医药的研究中不断得到大家的关注，逐渐成为中药作用机制研究的一种新方法[7]。如丹红注射液治疗心脑血管病[8]、清开灵注射液抗炎[9]、热毒宁注射液抗病毒[10]、参麦注射液治疗脑卒中[11]、血塞通治疗视网膜静脉阻塞[12]的网络药理学研究，均为中药注射剂的作用机制研究提供了借鉴。通过网络药理学的研究，不仅解释了注射剂多环节、多分子的作用机制，也对中药注射剂的药效成分进行了确证，对于中药注射剂的作用机制与药效成分的复杂性研究起到了非常重要的作用。

3.2 中药注射剂的系统生物学研究

随着质谱、核磁、芯片等生物学高通量分析技术的发展，研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质、代谢物等)的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的系统生物学便应运而生。自从系统生物学诞生以来，中医药的研究就找到了一个可以解决中医药复杂性问题的理想的研究方法[13-14]，基因转录组学、蛋白质组学、代谢组学等各种组学技术在中医药研究中得到了广泛的应用，出现了许多有意义的结果，有力地促进了中医药的发展[15]。同样，组学技术在中药注射剂作用机制的研究中也得到了初步的应用。如采用代谢组学研究了丹红注射液抗脑缺血[16]、清开灵注射液解热的作用机制[17-18]；采用基因组学研究了复方苦参注射液抗癌[19]、丹红注射液抗脑缺血的作用机制[20]；采用蛋白质组学技术研究了丹红注射液抗脑缺血的作用机制[1]。但从目前研究现状来看，应用系统生物学开展中药注射剂作用机制的研究还比较少；同时，单一的组学技术仅能反映药物某一方面的作用机制，整合组学技术在中药注射剂中的应用还有待进一步研究。

3.3 中药注射剂的药代动力学研究

开展中药注射剂作用机制的研究不能脱离药效成分的研究，由于中药注射剂药效成分的复杂性(单一成分注射液除外)，开展中药注射剂作用机制研究，不仅要明确如何发挥药理作用，还要明确哪些化学成分如何发挥了哪些药理作用；因此，中药注射剂的作用机制研究就是多成分药代/药效相关研究。虽然相对于口服中药制剂而言，中药注射剂的药代动力学研究比较少；但中药注射剂的药代动力学研究，无论是研究思路还是研究方法已经从单一成分发展为多成分的药代研究[21-23]，从单纯的多成分表征发展为多成分的药代/药效关联研究，如多成分药代-药效相关的清开灵注射液研究[5]。

研究发现，中药注射剂与其他药物(主要是化学药物)之间的联合用药是其不良反应产生的主要因素之一。由于中药注射剂特殊的给药方式，各成分在体内的浓度较传统中药高；因此，中药注射剂的药效成分及其代谢物更容易发生对药物代谢酶和转运体的诱导和抑制作用，从而产生更明显的药物相互作用。目前已有大量的文献报道了许多中药注射剂(如复方丹参注射液、爱迪注射液、消癌平注射液、参麦注射液、疏血通注射液、华蟾素注射液等)对P450酶的影响[24]，但是中药注射剂与化学药物之间相互作用研究的路还很长，研究水平与转化应用还有待提高。

为此，笔者建议，中药注射剂的药代动力学研究要以代谢组学技术为主体，结合其他系统生物学、网络药理学开展中药注射剂多成分的药代/药效关联以及药物相互作用研究(见图2)，通过中药注射剂的药代动力学研究指导临床合理用药、规范中药注射剂的质量控制标准，提高中药注射剂使用的安全性，推动中药药代动力学的发展和理论创新。

4 展望

目前，中药注射剂的临床应用遇到了前所未有的压力。《2017年版国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》规定，共有37个品种的中药注射剂限用于二级及以上医疗机构，且限用于重症。

注：A.中药复方(注射剂)药效物质基础研究思路与方法；B.中药注射剂多成分药物代谢研究策略。图2 中药注射剂多成分药代示意图(图2B引自文献[22])

2018年6月12日，国家药品监督管理局发布公告称，根据药品不良反应评估结果，决定对丹参注射剂[丹参注射液、注射用丹参(冻干)、丹参滴注液]说明书增加警示语，并对不良反应、禁忌和注意事项进行修订。

上述国家对中药注射剂使用的限制，主要是因为中药注射剂的滥用导致了许多不良反应的发生。精准医学是继循证医学之后的又一次医学理念的革命，医学的发展已经进入到精准医疗时代，尤其是以肿瘤的分子靶向药物为代表。因此，为避免中药注射剂的滥用，就必须正确使用，精准应用。虽然中医辨证论治的观点与精准医学的理念不谋而合，但中药注射剂在临床上应用过程中，许多西医做不到辨证论治，单纯依靠辨证论治使用并不能完全避免中药注射剂的滥用。

中药注射剂作为一种在临床上使用几十年的中药剂型，必然有其临床应用价值。要做到正确使用它，必须在整个医学发展的大背景下，在安全性、质量控制研究的基础上，充分利用系统生物学、生物信息学、网络药理学、计算机智能技术，结合分子生物学等技术，研究中药注射剂多成分的作用机制，明确其药效成分，明确其适应症的作用机制(见图3)。在宏观的辨证论治与微观的分子诊断之间建立连接的桥梁，才能为临床医生提供准确使用的科学依据，真正做到中药注射剂的精准应用、精准疗效。

图3 中药注射剂作用机制示意图