曹力源 于晓瑾

【摘 要】相较于其他药物，金属药物具有其独特地、无与比拟地性质，其中，以顺铂作为代表性药物的抗癌药在临床化疗治疗中起到了积极作用。但由于此类铂类药物的不良反应较为严重，使得药物使用的范围以及实际效果受到了极大地限制。因此，研究新型的金属抗癌药物，对于补充、改良现有铂类药物、提升化疗治疗疗效尤为关键。

【关键词】金属抗癌药物；设计；新策略；趋势

【中图分类号】R914.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2018）09--01

前言

癌症属于临床严重的恶性肿瘤，极易威胁到人类的生命以及健康。WHO调查发现，2008年全球范围内罹患癌症的患者高达1200万人次，至2010年，癌症的病死率超过了心脏病的病死率。当前，临床治疗癌症的药物多达几十种，但受癌症发病机制因素的影响，使得癌症的治愈率较低，治疗药物罕见。因此，研究抗癌药物及相关作用机制具有较高的临床意义。铂类药物，尤其是第一代铂类抗癌药——顺铂，是当前临床最常用的抗癌药物，其对头颈癌、生殖系统癌症的治疗疗效确切；继顺铂药物之后第二代的铂类抗癌药——卡铂于1989年上市，此种药物的抗瘤谱和顺铂的比较接近，且不良反应轻；2002年，第三代的铂类药物——奥沙利铂被运用到结肠癌的治疗中，随后柰达铂、乐铂等新型的铂类药物相继用于临床治疗中。但在此类金属抗癌药物发展进程中，也遇到了难题，比如肝毒性、神经毒性等，严重制约了药物使用的疗效[1]。

1 改变和DNA作用的典型模式

铂类抗癌药物和DNA作用的模式主要是生成共价性1，2-或1，3-链内交联的加合物；但由于多核铂、反式铂、单功能铂类等的配合物结构与顺铂类的化合物不尽相同，因此，通常不和DNA形成类似链内的交联，反而形成了长程链内、链间交联或者是单功能的加合物[2]。结合模式改变一般是转变铂类药的抗瘤谱性质，进而降低或克服顺铂类药物所引发的抗药性。近几年来，有学者设计合成了单功能的铂类配合物6-11，其抗肿瘤的活性与顺铂相当，且不会和DNA结合出链内交联的加合物。虽然化合物6无法水解，也不会和谷胱甘肽发生作用；但能够发挥较强的抗肿瘤活性。在设计此类配合物时，都引入了位阻相对较大地平面基团，其目的在于降低分子水解性以及含硫生物分子反应性、降低药物在机内内发生不良反应的几率。

金属配合物不仅要和DNA碱基进行直接配位与结合，而且还可能与小沟、嵌入等结合；而这些结合模式，在其本质上通常具备非共价性。有学者在双链B-DNA十二聚体与配合物16形成的晶体中发现了全新的非连续性DNA结合模式，其主要是通过骨架功能基之间的互相作用完成[3]。

2 药物靶向性的改善

经典的化学疗法中，铂类药物能够直接以原形和DNA发生作用，进而对DNA造成损害，最终间接引发细胞的衰亡。但由于活性原药或“裸药”的靶向性较差，极易与生物分子发生反应，最终降低其生物的利用率，甚至还会诱发一系列的毒副反应[4]。临床上，多通过将铂类药转变为与疾病相符的前药形式，或加载至具有某种肿瘤靶向性的载体分子之上，最终实现药物的定向释放或靶向输送。近几年来，临床上通过利用去铁铁蛋白的空腔结构，将顺铂、奥沙利铂、卡铂等抗癌药物用蛋白空笼进行成功包裹，进而让铂类药物具有潜在靶向性。

3 金属药物药用的潜力开发

3.1 不同金属配合物抗肿瘤的特性 除了铂类的配合物，一些非铂类的金属配合物抗肿瘤活性也比较好；且一些性质还是铂类化合物无法拥有的。比如，钌（Ⅲ）配合物23（NAMI-A）体外不具备细胞毒活性，但能够有效抑制机体内的癌转移；另外，配合物24也同样具备相似的特征，均能够对结肠癌及转移具有活性。但23、24的作用模式并不相同，且属于非经典靶标以及特异性作用。而因转移性的癌症治療难度较大，同时也是导致患者死亡的最主要因素；因此，钌（Ⅲ）配合物所具有的独特性广受关注，且已将选择性治疗实体瘤转移作为金属抗癌药物新治疗的目标[5]。镓（Ⅲ）盐，如硝酸镓的抗肿瘤活性也较好，但其水解性较差，肠吸收较慢；而适宜的螯合剂，能够有效稳定镓（Ⅲ），并提升过膜的能力。此外，与铂（Ⅱ）配合物同构等电子的金（Ⅲ）配合物，也是当前临床研究的方向；总而言之，临床在非铂类的金属抗癌药物研究上的进展较大，不仅能够弥补铂类药物存在的缺陷，而且还为新型抗癌药物的研究开辟了新的途径[6]。

3.2 有机金属化合物抗癌的活性 有机金属化合物是当前新兴的一个研究方向，一个新兴的有机金属前药原型体系“hydroxyferrocifen”主要由它莫西芬、二茂铁嫁接而得，其对ER（-）、ER（+）人乳腺癌细胞均具有活性；二茂铁基核苷类似物同样展示出其诱导细胞死亡的活性。此外，有机锡（IV）、有机钛（IV）等都有望成为新兴的有机金属抗癌化合物[7]。

结束语：癌症化疗治疗中铂类抗癌药物的疗效十分确切，但其临床表现和预期效果仍存在一定差距；而非铂类的金属抗癌药物虽未投入到临床应用中，但其潜力仍不可限量。近年来，随着临床研究的深入，一些金属抗癌药物得以设计与开发，但其能否获得临床预期应用效果仍依赖于适宜的靶标；总之，金属抗癌药物的蓬勃发展，不仅给人们带来了希望，而且还能够促使人们坚持不懈的努力。

参考文献

彭娟，普绍平，胡劲等.电感耦合等离子体放射光谱法测定抗癌药物米铂中微量金属杂质及其安全性评价[J].中国药业，2017，26（13）：9-13.

朱际宇，林诗韻，刘炜彤等.药物无机化学中的金属抗癌药物[J].化工设计通讯，2016，42（5）：196-196.

马艾华，胡庭维，贾庆明等.金属-有机骨架用于各类药物的控释载体[J].功能材料，2016，47（3）：3033-3039.

吴月红.金属配合物抗癌活性的研究进展[J].化学试剂，2017，39（11）：1179-1187，1232.

卜思含.奥沙利铂的神经毒性作用[J].中外医疗，2017，36（21）：193-195.

李海霞，郭芳.黄酮类化合物金属配合物研究进展[J].中国药房，2016，27（34）：4872-4875，4876.

张紫薇，李滢，曹鹏等.薯蓣皂苷的抗癌机制研究进展[J].食品科学，2017，38（1）：297-302.