钱 波， 李 杨， 徐 敏

1.南京医科大学附属上海市第一人民医院消化科，上海 200080; 2.南京中医药大学附属医院(江苏省中医院)消化内镜中心

胰腺未分化癌是一种极其罕见的胰腺恶性肿瘤，约占胰腺肿瘤的2%～7%[1]，另有些报道称其发生率仅为0.25%[2]。胰腺未分化癌缺乏特异的临床表现，无敏感的实验室检查方法，影像学检查仅显示占位性病变，恶性程度比普通胰腺癌更高，治疗效果不佳，预后极差。国内外文献报道极少，对其临床表现、治疗及预后所知甚少。近日，我院收治了1例胰腺未分化癌病例，本文就此病例及检索出近10年来国内外相应文献报道的病例，对胰腺未分化癌的诊断、治疗、预后作出分析，为胰腺未分化癌的诊疗提供参考。

病例患者，女，43岁。因“乏力伴便血4 d”入院。患者4 d前无明显诱因下出现乏力，排便时有少量鲜血、黏液，伴呕吐，呕吐物为咖啡色样液体。血常规示血红蛋白：50 g/L，白细胞：10.31×109L-1，中性粒细胞比率：80.7%，C反应蛋白：89.8 mg/L。生化常规示天门冬氨酸氨基转移酶：90.2 U/L，血清γ谷氨酰基转移酶：84.3 U/L，血清碱性磷酸酶：768 U/L，血清丙氨酸氨基转移酶：26.0 U/L，白蛋白：29 g/L，肌酐：108 μmol/L。肿瘤标志物：AFP、CEA、CA199均处于正常范围。上腹部增强CT示十二指肠降段占位，大小为6.2 cm×6.0 cm，向外生长，胰腺钩突受压，与病变分界不清(见图1)。增强MRI示十二指肠框增大，降段内侧见肿块影，大小为6.2 cm×6.0 cm，呈T1W1低信号，T2W1不均匀高信号，增强后不均匀强化，边界尚清，十二指肠腔受压外移，胰头呈八字状，与病变关系密切(见图2)。胃十二指肠镜提示：十二指肠降部见一约2.0 cm×3.0 cm大小肿块，表面高低不平，触之易出血。病理诊断：(十二指肠降段)考虑为:(1)间质瘤可能；(2)副神经节瘤可能。免疫组化：MelanA(-)、H-caldes(-)、Des(-)、Vim(+)、SMA(-)、myoD1小灶(+)、HMB45(-)、CD10偶见(+)、S-100(-)、CHG(-)、CD117(-)、EMA(+)、CD34(-)、CK(-)、hepatocyte(-)、CAM5.2(-)、NSE(-)、Syn偶见(+)。

图1 上腹部增强CT(如箭头所示)；图2 增强MRI(如箭头所示) Fig 1 Enhanced CT (follow the arrow); Fig 2 Enhanced MRI (follow the arrow)

经患者及家属同意后行手术探查，术中发现：十二指肠降部恶性肿瘤，约12 cm×9 cm，肿块质地中等，未侵犯胆管及周围其他组织、器官，与门静脉、肠系膜上血管、结肠中动脉间无浸润。胰头后、胰腺钩突等部位未见明显肿大淋巴结。胆总管无扩张。肝脏外观正常，未触及明显肿块，盆腔未触及明显肿块，腹腔少量腹水，遂行胰十二指肠切除术。术后大体病理：胰头处见一大小约11 cm×9 cm×8cm肿块，切面灰白质嫩，边界清，侵及肠黏膜。肿块旁找到结节5枚，直径0.6～1.2 cm。镜检：瘤细胞呈多边形、短梭形，大部分胞质内可见嗜酸性颗粒，小部分胞质透亮，部分呈脂肪样，核大异型明显，核分裂像易见，并查见病理核分裂像，散在分布瘤巨细胞，部分核偏位，肿瘤组织巢片状排列，间质内血管丰富，伴灶性坏死，局灶微囊发布(见图3～4)。免疫组化：CK(-)、CA199(-)、CK20(-)、Vim(+)(见图4)、AAT(-)、CgA(-)、Syn(-)、NSE(-)、AFP(-)、HepPar-1(-)、CK8(-)、CK18(-)、CK19(-)、CD117(-)、Dog-1(-)、CD34(-)、des(-)、S-100(-)、KP-1散在(+)、MSA(-)、myoD1浆(+)、LCA(-)、CD38(-)、CD138(-)、SMA(-)、CK7(-)。本院病理诊断：(胰头部)间叶源性恶性肿瘤，倾向软组织肉瘤，送检标本于复旦大学附属肿瘤医院行基因检测，确诊为：胰腺未分化癌。患者术后1个月起接受吉西他滨化疗，4个疗程后改用卡培他滨，用药2个疗程，后续予xelox方案化疗，即奥沙利铂+卡培他滨，至第5个疗程时，患者出现3级手足综合征，上述化疗方案减量，4个疗程结束后患者出现发热，体温38 ℃，遂改用伊立替康+雷替曲塞化疗3个疗程。术后16个月患者死亡。

图3 HE染色(100×)；图4 Vim免疫组化(+)(100×) Fig 3 HE (100×); Fig 4 Vim immunohistochemistry (+) (100 ×)

项目国内(n=26)国外(n=25)总例数肿瘤直径 <5 cm099 5～10 cm181230 >10 cm8412诊断方法 EUS-FNA033 手术262248细胞形态 梭形细胞14923 多形巨细胞121830 破骨细胞样巨细胞8816 圆形细胞间变型123病理免疫组化 CD6813821 Vim121426 CK8513 EMA819化疗药物 GEM8715 5-FU145 S-1055 TS-1022

注：EUS-FNA:超声内镜引导下细针穿刺；GEM:吉西他滨；5-FU:5-氟尿嘧啶；S-1:替吉奥；TS-1:一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，包括替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)。

讨论胰腺未分化癌，也称间变癌，是一类罕见的胰腺非内分泌肿瘤。在PubMed、Embase、Web of Science中检索2007年至2017年国外关于胰腺未分化癌的报道，输入关键词“pancreas”and“anaplastic carcinomas”or“undifferentiated carcinomas”，经筛选后发现27篇。在万方、知网、维普数据库中检索词“胰腺未分化癌”、“胰腺间变癌”等发现近10年间有14篇相关文献。最终共41篇，其中39篇附有病例，共报道病例51例(见表1)[3-39]。男25例，女26例，在这些病例中欧洲人占25例，亚洲人26例。由此可见，胰腺未分化癌与普通的胰腺癌一样，在年龄、性别分布因素等方面无明显差异，多发生于60岁左右的老年人，男女发病概率相当，欧洲人与亚洲人发病概率差异无统计学意义。胰腺未分化癌患者临床表现不典型，主要有发热、纳差、腹痛腹泻、腰酸背痛、消瘦、乏力等非特异性表现，部分有黄疸、恶心、呕吐等。左上腹一般可触及包块，伴或不伴有压痛。51例病例中以腹痛为首发症状的有34例(66.67%)，其中15例伴纳差、体质量减轻，2例伴有黑便；4例以皮肤巩膜黄染为首发症状；较少数以乏力、便血起病。而我院收治的1例胰腺未分化癌病例，患者为中年女性，以呕吐、便血、乏力为首发症状，临床表现不典型。体格检查未见明显异常。就上述表现，难以与一般消化道肿瘤区别，最初误诊为十二指肠恶性肿瘤，经手术病理方确诊。

资料显示，我院收治的胰腺未分化癌患者实验室检查可见血红蛋白明显降低，白细胞增多及中性粒细胞比例升高，伴有C反应蛋白轻度升高。有回顾性研究[8,10]表明，当诊断为有囊肿样外观的胰腺肿瘤时需考虑胰腺未分化癌，尤其是有严重的贫血，白细胞计数升高，血清CA199水平升高，有上皮样和杆状的组织学特点，CK/EMA、Vim的共表达及SMARCB1/INI1蛋白表达的缺失。该病影像学检查无明显的特异性，表现为占位性病变，边界清楚、不均质的团块，可通过CT、MRI检查与胰腺肉瘤、胰腺实性乳头状瘤等疾病鉴别，但敏感度和特异度均不高。胰腺肉瘤：CT可见胰腺部位一密度升高、均匀，边界清楚的肿块；胰腺实性假乳头状瘤：属胰腺上皮源性囊实性肿瘤，易并发出血及坏死，CT示实性成分表现为“浮云”征或呈附壁结节，或表现为囊实性相间分布。以实性成分为主者，囊性成分多位于包膜下。有明显完整光滑的包膜，且强化明显。而胰腺导管腺癌与未分化癌的表现类似，依据影像学结果无法区分。近年来，随着辅助超声的发展，超声内镜、EUS-FNA逐渐用于诊断胰腺未分化癌[10，16]，但其敏感度和准确度仍然缺乏大规模临床数据的报道。所收集的51例病例中也仅3例采用EUS-FNA诊断(仅占5.88%)，且均为国外病例。

该类肿瘤生长迅速，在发现时瘤体直径较大。51例病例中发病部位在胰头的有17例，胰体尾部34例，肿瘤直径1.7～15.0 cm，平均(7.4±4.0)cm，其中16例伴有破骨细胞样改变。迄今为止，尚未有针对胰腺未分化癌行之有效的标准治疗方案。一旦发现，多是手术切除，少数辅以化疗，极少数直接化疗，最常用的化疗方案有吉西他滨单药化疗和吉西他滨+铂类+5-FU的联合用药。在这些报道的病例中，只有1例未行手术直接化疗；51例病例中，采取化疗者共21例，国内8例，国外13例，超过半数采用吉西他滨化疗。胰腺未分化癌患者的预后很差，约2/3的患者术后1年内死亡，90%的患者平均存活15个月左右，而回顾性资料分析发现患者平均生存期约10个月。

胰腺未分化癌作为一种罕见的胰腺恶性肿瘤，严重威胁人类的生命健康，尤其是60岁以上的老年人。由于其临床表现无明显特异性，血清学及影像学检查无法明确，一般发现时即处于中晚期，诊断主要依靠病理。手术切除，辅以化疗是目前主要的治疗手段。该类肿瘤恶性程度极高，就目前的干预措施尚不能有效地改善预后，延长寿命。对于胰腺未分化癌还需我们进行深入的研究，以期能早日诊断，有效治疗，改善预后。