刘锐，何嘉，梁梓扬，刘秀芳，侯体保，莫云秋*

根据国家心血管疾病中心发布的《中国心血管疾病报告2016》显示，目前我国心血管疾病患者约有2.9亿人，发病人数仍在持续增加。心血管疾病是我国居民最主要的死亡原因，每年约有350万人死于各类心血管疾病［1］。亚太地区年龄≥65岁老年人患冠状动脉粥样硬化性心脏病称为老年冠心病（CHD），与＜65岁人群相比，老年人年龄每增加10岁，CHD的发病危险分别增加12.70%、24.20%、31.70%［2］。在CHD的死亡人群中，72.3%的病例既往有老年CHD疾病史，复发CHD的病死率占CHD总病死率的64%［3］，而CHD作为一种增龄性疾病，老年人可能有反复发作的疾病史，说明这是一种需要终身治疗的疾病，但在很大程度上，老年CHD是可以进行预防的。性别、年龄、高血压、血脂代谢异常、糖尿病、肥胖、吸烟等与冠状动脉复杂程度密切相关，同样也是冠状动脉病变轻重程度的独立预测因子［4-5］。高脂血症会加快动脉粥样硬化的发展进程，并且会损害内皮细胞膜通透性、膜酶和受体功能［6］。高血压通过影响血流动力学、冠状动脉内皮功能、血管壁通透性、血小板黏附性改变和血管壁重塑等机制，共同促进冠状动脉粥样硬化的发生和发展［7-8］。

近年来，大蒜素因其高利用度的生物学作用得到一定的关注。大蒜素是从大蒜的鳞茎中提取的一种黄酮类和有机硫化合物，其中含有蒜碱、烯丙基半胱氨酸和一部分无硫的生物活性物质（甾体皂甙等），同时大蒜素也存在于洋葱和其他葱科植物中，结构式为CH2=CH-CH2-S（O）-S-CH2-CH=CH2

［9-10］。该成分是大蒜的主要有效成分，药理作用与其息息相关［11］。已有不少的临床观察和动物实验对大蒜素对心血管疾病的影响进行研究，并提出其对心血管疾病的积极疗效，包括抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、降血脂、扩张血管、抗氧化等多方面的治疗价值［12-13］。但亦有文献认为大蒜素对冠状动脉粥样硬化、高脂血症和高血压并无太大的拮抗作用［14］。由此看出临床上对大蒜素的评价存在一定的争议，本次Meta分析对国内外发表的关于大蒜素对老年CHD的治疗作用进行综合定性和定量评价，以求在大样本的前提下探讨两者的关系。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象均为存在典型心绞痛症状或既往有明确陈旧性心肌梗死史且经选择性冠状动脉造影检查明确存在1支或以上主要冠状动脉血管狭窄≥50%的年龄≥65岁的老年CHD患者；（2）大蒜素组干预措施为服用大蒜素类药物，对照组服用除大蒜素外的药物干预（包括安慰剂）；（3）观察指标为心绞痛缓解情况、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（Apo-B）、血浆一氧化氮（NO）、血压（BP）及不良反应；（4）研究类型为随机对照试验（RCT）；（5）文献有效地交代原始研究数据、效应指标，无语种限制。排除标准：（1）无法获得全文的文献；（2）动物实验、二次文献、会议论文及学位论文；（3）研究资料交代不清楚、质量差、无法引用的文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane图书馆、Science Direct、Google Scholar、中国知网、维普网和万方数据知识服务平台，同时手工辅助检索相关期刊并追查参考文献，检索时间截至2017年10月。采用主题词与自由词相结合的检索策略，以“大蒜”“大蒜素”“老年冠心病”“心绞痛”“急性心肌梗死”等为中文索引词；“garlic”“allium sativum”“coronary heart disease”“angina”“acute myocardial infaRCTsion”等为英文索引词。

1.3 数据提取和质量评价 主要提取的数据包括：第一作者、发表时间、设计、性别、组别、年龄、例数、干预方法、治疗方案、观察指标，由两名研究者独立进行资料提取，出现意见分歧时采取讨论协商或由第3方进行判定。采用由RevMan 5.2制作的Cochrane协作网评价偏倚风险工具［15］对纳入的RCT从随机方法、分配隐藏、盲法、选择性报告、随访以及其他偏倚来源6个方面进行质量评价。

1.4 统计学方法 采用Stata 11.0软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示，计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。采用χ2检验对纳入研究的结果进行异质性分析，若P＞0.05且I2＜50%时，表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；反之则采用随机效应模型进行分析。采用秩相关检验（Begg漏斗图和Egger检验）对纳入文献进行发表偏倚分析；采用敏感性分析探索异质性来源和检验结果的稳定性，采用影响分析异质性较大的文献考察单项研究对总合并效应量的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及文献特征 初步检索出相关文献77篇，排除重复文献和初步筛选后获得13篇，阅读全文复筛，2篇文献研究对象为非老年CHD患者［16-17］，1篇文献观察指标无法纳入［18］，1篇文献未提供标准信息［19］，最终纳入9篇RCTs文献［20-28］，共纳入574例患者，其中大蒜素组326例，对照组248例。文献筛选流程图见图1，纳入文献基本特征见表1。

2.2 质量评估 2篇文献［26-27］使用了随机数字表法产生序列，2篇文献［21，25］以入院日期为基础的分配规则导致了高风险，5 篇文献［20，22-24，28］未描述具体的随机方法；1 篇文献［26］采用了不透明的密封信封的分配隐藏，8篇文献［20-25，27-28］未描述具体的分配隐藏；2篇文献［26-27］对受试者、研究人员与结局评价者施盲，7篇文献［20-25，28］未描述具体的盲法，其中2篇文献［20，23］结局测量很可能受到缺盲的影响；2篇文献［20，23］的一个或多个主要结局未能按照其报告原先确定的清晰标准进行报告，导致了其在选择性报告中存在高风险情况；2篇文献［26-27］存在失访，但失访数据在各干预组的数量上均衡，评价为低风险；9篇文献［20-28］未发现其他偏倚来源，因此其他潜在的对真实性的威胁均为低风险；总体上，低偏倚风险和偏倚风险不确定的研究占较大比例，高偏倚风险的研究占较小比例，说明纳入研究总体上偏倚风险较小，研究质量较好（见图2、3）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛缓解情况 5篇文献［20-23，25］报道了心绞痛缓解情况，各文献间无统计学异质性（P=0.986，I2=0），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组心绞痛缓解情况比较，差异无统计学意义〔RR=1.03，95%CI（0.94，1.13），P=0.559，见图4〕。

2.3.2 TC 5篇文献［21-22，26-28］报道了TC情况，各文献间有统计学异质性（P＜0.001，I2=94.2%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，大蒜素组TC水平低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-1.16，95%CI（-2.23，-0.09），P=0.033，见图5〕。

2.3.3 TG 5篇文献［21-22，26-28］报道了TG情况，各文献间有统计学异质性（P＜0.001，I2=96.7%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组TG水平比较，差异无统计学意义〔SMD=0.70，95%CI（-0.74，2.15），P=0.34，见图 6〕。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

图2 纳入文献的偏倚风险评估图Figure 2 Assessment of the bias risk of the included studies

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3.4 LDL-C 4 篇文献［21-22，26-27］报道了 LDL-C，各文献间有统计学异质性（P＜0.001，I2=88.7%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，大蒜素组LDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-0.84，95%CI（-1.66，-0.02），P=0.04，见图7〕。

2.3.5 Apo-B 4篇文献［21-22，25-26］报道了 Apo-B，各文献间无统计学异质性（P=0.782，I2=0），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，大蒜素组Apo-B水平低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-0.80，95%CI（-1.06，-0.54），P＜0.001，见图 8〕。

2.3.6 血浆NO 3篇文献［21-22，25］报道了血浆NO，各文献间有统计学异质性（P=0.003，I2=82.6%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，大蒜素组血浆NO水平高于对照组，差异有统计学意义〔SMD=0.71，95%CI（0，1.43），P=0.049，见图9〕。

图3 纳入文献的偏倚风险评估图Figure 3 Assessment of the bias risk of the included studies

图4 大蒜素组与对照组老年CHD患者心绞痛缓解情况比较的森林图Figure 4 Forest plot of angina relief in the CHD patients in the allicin and control groups

图5 大蒜素组与对照组老年CHD患者TC比较的森林图Figure 5 Forest plot of TC in the CHD patients in the allicin and control groups

图6 大蒜素组与对照组老年CHD患者TG比较的森林图Figure 6 Forest plot of triglyceride in the CHD patients in the allicin and control groups

图7 大蒜素组与对照组，老年CHD患者LDL-C水平比较的森林图Figure 7 Forest plot of low-density lipoprotein cholesterol in the CHD patients in the allicin and control groups

图8 大蒜素组对照组老年CHD患者Apo-B比较的森林图Figure 8 Forest plot of Apo-B in the CHD patients in the allicin and control groups

2.3.7 BP 2篇文献［24，26］报道了BP，各文献的收缩压（SBP）间有统计学异质性（P＜0.001，I2=93.2%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组SBP水平比较，差异无统计学意 义〔SMD=-1.04，95%CI（-2.64，0.55），P=0.20， 见 图10〕。各文献的舒张压（DBP）间有统计学异质性（P=0.001，I2=91.7%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组DBP水平比较，差异无统计学意义〔SMD=-1.32，95%CI（-2.81，0.16），P=0.08，见图11〕。

2.4 发表偏倚 由于本研究纳入文献＜10篇，不能直接采用漏斗图评估发表偏倚，故本研究可能存在潜在的发表偏倚。

2.5 敏感性分析 由于各文献间的TC、TG、LDL-C、NO及BP间有统计学异质性，对其Meta分析结果进行敏感性分析，结果显示，删除TC、TG、LDL-C、NO以及BP中任意一篇研究后，各对应RR及SMD合并效应量的点未落在总合并效应量95%CI外或明显异于总合并效应量，即剔除任意一篇文献均对结果影响不大，提示Meta分析的结果较为稳健，同时未发现明显异质性的来源。

图9 大蒜素组与对照组老年CHD患者血浆NO比较的森林图Figure 9 Forest plot of plasma NO in the CHD patients in the allicin and control groups

图10 大蒜素组与对照组老年CHD患者收缩压比较的森林图Figure 10 Forest plot of systolic blood pressure in the CHD patients in the allicin and control groups

图11 大蒜素组与对照组老年CHD患者舒张压比较的森林图Figure 11 Forest plot of diastolic blood pressure in the CHD patients in the allicin and control groups

3 讨论

大蒜素被誉为天然广谱抗生素，中医认为，大蒜性味辛温，具有行气达窍、化积破恶血等活血化瘀作用。《本草纲目》记载大蒜“捣汁饮，治吐血心痛”［29］。国外学者对大蒜素的药理和临床应用进行了多方面的研究，发现其不仅具有抗菌、抗病毒的作用，而且有抗肿瘤、护肝、降血脂、抗血小板聚集、扩张血管、降血压、抗氧化、抗动脉粥样硬化、防治心脑血管疾病等作用［12-13］。

本次Meta分析纳入了9篇RCTs分析大蒜素对老年CHD患者临床疗效的影响。本研究结果显示，大蒜素组TC、Apo-B、LDL-C、血浆NO与对照组比较，差异均有统计学意义，表明大蒜素组老年CHD患者TC、LDL-C、Apo-B以及血浆NO浓度优于对照组。两组心绞痛缓解情况、TG、BP比较，差异均无统计学意义，表明两组方法对老年CHD患者心绞痛缓解情况、TG和BP方面影响程度相似。RIED等［30］在社区调查88例难治性高血压患者和空白对照人群，完成了12周的双盲随机安慰剂对照试验，大蒜素组服用大蒜素提取物，12周后大蒜素组患者TC、LDL-C和Apo低于安慰剂组。同时，与安慰剂组相比，大蒜素组患者的高血压情况明显降低，中央血流动力学指标较安慰剂组极大提高，包括中心血压、中心脉压、平均动脉压、脉搏波速度和动脉硬度。MORIHARA等［31］进行小鼠动脉粥样硬化实验，通过测量小鼠血清TC、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和TG浓度，发现大蒜素对小鼠血管炎症和脂质沉积具有早期抑制的作用。LEE等［32］研究大蒜素对SD大鼠的HDL-C水平和ApoA-I基因表达调控的影响，发现大蒜素通过降低高脂喂养大鼠的LDL-C水平和提高HDL-C水平来改善血浆脂质谱，还通过降低TG和TC水平来减少肝脏脂肪积累的膳食补充，其可能与相关基因（如ApoA-I、ABCA1和LCAT）的上调有关。大蒜素对血浆NO水平有升高作用，且作用优于对照组。NO的异常可使老年CHD患者易出现冠状动脉收缩和痉挛，斑块部位发生血栓，破裂的可能性明显增加，从而促使不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、猝死等急性缺血性事件的发生［25］。TAKASHIMA等［33］报道大蒜素能通过刺激NO的产生引起主动脉内皮依赖性血管舒张，其中的L-精氨酸可作为NO合酶介导NO的产生。

5篇文献［20-23，25］报道了大蒜素组与对照组对心绞痛的缓解情况，结果提示两者对心绞痛结局的影响无显著性差异。国外对大蒜素拮抗CHD患者心绞痛情况说法不一，有药理学试验认为大蒜素中的有机多硫化合物即硫化氢（H2S）可预防心肌细胞的氧化应激、肥大和凋亡，是一种内源性产生的气体信号分子，在许多生理过程中起着关键作用，可以在各种冠状动脉疾病和心血管损伤模型中发挥细胞保护作用，极大减轻肺动脉高压和心力衰竭大鼠模型中的右心室压力，具有对心肌细胞的保护作用［34-35］。本研究结果显示，两组在BP方面的影响程度类似，可能与对照组使用非降压药物进行对照有关。MAHDAVI-ROSHAN等［36］使用大蒜素治疗56例25～75岁的心血管疾病患者，随访3个月后发现大蒜素的降压效果显著，认为大蒜素可以作为一种安全辅助或替代治疗方法。

关于大蒜素的不良反应评价方面，仅有1篇文献［37］报道了大蒜素注射液在治疗过程中出现局部血管刺激头痛，可能是因为纳入文献多为临床观察药物疗效，样本量较小，随访时间亦短。因此，对大蒜素的不良反应需待进一步证实。

本文是国内鲜有的关于大蒜素对老年CHD患者疗效的Meta评价，采用自由词与主题词相结合的方式检索数据库，共纳入了9篇RCT，并评估其疗效及安全性。考虑到某些研究间的测量单位和均数差异过大，本文选择SMD进行合并统计量。此外，由于纳入的文献数量较少，无法行发表偏倚分析和亚组分析。而在进行敏感性分析时，通过采用影响分析的方法，发现剔除任意一篇文献均对结果影响不大，未发现明显异质性的来源，提示Meta分析结果较为可信，结论较为稳健。纳入文献均交代了基线资料均衡可比，临床多样性、方法学多样性未发现异质性来源，考虑统计学的异质性不可避免。

综上所述，大蒜素对老年CHD患者的血脂代谢情况、血浆NO水平等方面均有一定的积极影响作用。关于大蒜素与老年CHD患者的治疗应用的准确结论的得出仍需要解决一些存在的限制，如剂量和制剂的种类、饮食和生活方式因素的混杂影响或初级试验的异质性等。但对于临床工作而言，本文的研究结论亦具有一定的借鉴价值。

作者贡献：刘锐进行文章的构思与设计，文章的可行性分析；何嘉进行文献/资料收集与整理，撰写论文；梁梓扬、刘秀芳、侯体保进行论文的修订；莫云秋负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。