段培林，张爱枝

(内蒙古医科大学附属医院重症医学科，呼和浩特 010059)

冠状动脉狭窄、冠状动脉粥样硬化是冠心病的基本病变，冠状动脉钙化量与冠状动脉狭窄及粥样硬化的发生密切相关。慢性肾脏疾病(CKD)患者逐年增多，临床中许多CKD患者在进入透析阶段前已出现冠状动脉钙化征象[1]。成纤维细胞生长因子23(FGF23)是一种新型分泌蛋白，由骨细胞和成骨细胞生成，已被新近研究证实是人体钙磷代谢的重要调节因子，参与肾脏疾病进展，与CKD心血管并发症及病死率相关[2]。然而，国内目前就血清FGF23在CKD心血管事件发生中的作用研究并不充分，本文旨在探讨CKD患者FGF23水平及其对CKD冠状动脉钙化发生的影响，以期为CKD临床预后的指导判定提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年3月至2017年9月本院肾内科住院患者共62例，均为临床确诊为CKD中晚期患者，其中男29例，女33例；年龄19～78岁，平均(54.9±11.2)岁；原发病因包括慢性肾小球肾炎(19例)，高血压肾病(12例)，肾盂肾炎(11例)，糖尿病肾病(11例)，狼疮性肾炎(8例)及未知原因(1例)。纳入标准：(1)临床状况较稳定，无手术、创伤等合并因素；(2)临床资料完整，签署知情同意书、可配合随访调查。排除标准：(1)恶性肿瘤、肝脏疾病、严重内分泌紊乱及自身免疫性疾病；(2)存在心力衰竭、心肌梗死、外周血管栓塞、心绞痛、心脑血管畸形、心脏瓣膜病等严重心血管新发事件；(3)既往有经皮冠状动脉介入(PCI)或冠状动脉旁路移植(CABG)治疗史；(4)入组前有严重感染，2～3周内有抗菌药物、激素及免疫抑制剂治疗史。所选病例根据是否透析及透析模式进行分组，非透析(ND)组19例、腹膜透析(PD)组22例和血液透析(HD)组21例，其中PD组、HD组腹膜透析、血液透析治疗时间均>3个月。选择同期健康体检者40例纳入对照组，其中男26例，女14例；年龄21～79岁，平均(53.8±10.6)岁。对照组入选者在年龄、性别等人口学资料方面与CKD病例匹配，差异无统计学意义(P>0.05)，具有一定可比性。本研究经过本院伦理委员会批准后进行。

1.2方法 比较各组间FGF23、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及其他临床资料、生化指标的差异，分析CKD冠状动脉钙化影响因素，评价FGF23与CKD冠状动脉钙化发生的相关性。

1.2.1临床资料收集 详细记录所有研究对象年龄、性别、身高、体质量指数(BMI)，了解临床基本情况，评估整体营养状况(MQSGA)，详细调查吸烟史、高血压史、糖尿病史、透析龄等基线资料。

1.2.2常规血生化、电解质指标检测 所有研究对象空腹12 h后，清晨采集静脉血检测清蛋白(Alb)、前清蛋白(PA)、血红蛋白(Hb)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、全段甲状旁腺素(iPTH)、血钙(Ca)、血磷(P)，并计算Ca×P值。

1.2.3FGF23、hs-CRP水平检测 所有研究对象空腹12 h后，清晨采集静脉血标本，标准抗凝、离心、冻存后待检；血清FGF23采用双抗体夹心生物素-亲和素酶联免疫吸附试验(ABC-ELISA法)测定，试剂盒购自R&D公司；血清hs-CRP采用免疫透射比浊法检测，试剂盒购自德国罗氏公司，hs-CRP正常参考范围为0～10 mg/L，>10 mg/L为异常。以上检测均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.4多层螺旋CT(MSCT)检查 使用GE公司的Revolution,16CT机轴位方式扫描，矩阵512×512，SFOV250 mm，冠状动脉钙化分数(CaS)值测定由专业影像师盲法完成，平扫图像使用Agaston积分法进行钙化积分，计算因素包括钙化面积、体积、血管分布等[3]，分别关注冠状动脉各支血管；通过Smartscore智能积分软件分析，斑块定义CT值>130 Hu，面积≥1 mm× 1 mm。

2 结 果

2.1不同分组CKD患者钙化发生率及与对照组间实验室指标的比较 CKD患者冠状动脉钙化发生率为59.68% (37/62)。62例CKD患者MSCT检查结果显示，PD组[139.9(0～612.5)]和HD组[373.6(1.7～1 402.0)]患者的冠状动脉CaS评分明显高于ND组者[0(0～213.7)]，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，CKD患者血清FGF23水平明显升高，CKD患者的组内比较中，血清FGF23水平值依ND、PD、HD组呈逐渐升高趋势，差异均有统计学意义(P<0.05)。hs-CRP水平依ND、PD、HD组呈逐渐增高，但差异无统计学意义(P>0.05)。其他实验室检测指标比较中，CKD患者的Hb、Alb水平较对照组明显降低，HD组的透析龄长于PD组，PD、HD组血清iPTH、Ca、P、Ca×P水平较ND组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2CaS评分与血清FGF23等指标的相关性分析 相关分析显示，CaS评分与FGF23，hs-CRP、年龄、透析龄、Ca×P均呈显著正相关(r=0.402、0.371、0.192、0.472、0.194，均P<0.05)。

表1 各组间实验室检测指标的比较[M(P25,P75)或

组别nPA(mg/L)hsCRP(mg/L)iPTH(pg/mL)Ca(mmol/L)P(mmol/L)Ca×P(mg2/dL)透析龄(月)对照组40285.1±24.3------ND组19325.0±62.01.83(0.87,3.72)213.7(115.0,326.6)2.0±0.21.6±0.440.4±11.3-PD组22342.1±57.12.24(1.28,4.05)321.0(122.9,488.3)#2.4±0.3#1.8±0.6#44.6±13.6#22.1(17.0,50.2)HD组21344.8±65.02.51(1.00,4.61)321.0(122.9,488.3)#2.4±0.3#1.9±0.7#58.9±16.2#35.0(16.4,109.2)△

注：与对照组比较，*P<0.05；与ND组比较，#P<0.05；与PD组比较，△P<0.05；-为无数据

3 讨 论

冠状动脉钙化是动脉粥样硬化的特异性和敏感性指标，流行病学调查显示，中晚期CKD患者，尤其是采用透析治疗的患者冠状动脉钙化发生率比健康人群高2.5～5.0倍，且发生早、进展快，进一步使CKD患者成为冠心病等心血管事件的高风险人群[1]。随着透析时间延长，钙化越来越广泛，尤其是合并多种危险因素者，并发心血管疾病(CVD)风险急剧增加[4]，而成为CKD病死率增高的重要原因。CKD冠状动脉钙化是在CKD病情持续进展的基础上发生的，对提示CKD患者发生CVD具有重要意义，然而具体的分子机制尚并不十分清楚。

FGF23是由成骨细胞表达和分泌的血磷代谢调节因子，磷稳态的调节是FGF23的基础效应之一。研究显示，FGF23可促进机体对尿磷的排泄，并通过阻滞肾脏1α羟化酶活性、减少1,25(OH)2VitD的水平来降低对磷的吸收，还可通过作用于肾小管上皮细胞膜上特定受体来维持维生素D3的活化[2，5]。近年来，更多新研究指向FGF23预测CKD钙磷代谢异常的特异性，过多或过少FGF23的产生均对钙磷的稳定起破坏作用，所以可将FGF23作为肾衰竭病变早期诊断的分子标志物之一。一项包括了142例CKD患者的研究显示，血清FGF23的水平与患者主动脉和冠状动脉钙化指数呈正相关[6]。而另一项包括了58例长期维持性血液透析患者的研究显示，FGF23与维持性血液透析患者CVD发生及病死率上升关系密切[7]。然而，以上研究中，FGF23能否作为指示CKD患者冠状动脉病变高风险的新型标志物仍不十分明确。CaS能预测冠状动脉病变程度，总体上看，MSCT检测下钙化与组织学上的钙化和管腔狭窄相关性较强[8]，本研究以CaS评价和血标本FGF23的检测为原点，探讨了中晚期CKD患者不同治疗进程中CaS、FGF23及其他生化指标的变化情况，比较了CKD患者与健康人群FGF23水平，分析了FGF23在不同透析方式下与冠状动脉钙化发生、发展的关系。研究结果显示，PD组和HD组患者的冠状动脉CaS评分明显高于ND组，与对照组比较，CKD患者血清FGF23水平明显升高，CKD患者的组内比较中，血清FGF23水平依ND组、PD组、HD组呈逐渐升高趋势，差异均有统计学意义(P<0.05)；经Pearson单因素相关分析显示FGF23与CaS评分呈正相关(r=0.402，P<0.05)。提示CKD患者FGF23表达有异常改变，透析者FGF23水平又较非透析者升高更明显，FGF23水平较高的CKD患者更倾向于发生冠状动脉钙化，并与hsCRP水平、透析龄、年龄等共同对患者产生影响，而成为CKD各种心血管并发症的高危人群。FGF23本身不大可能直接作用于冠状动脉，据推测，FGF23影响CKD冠状动脉钙化发生的可能机制是由于FGF-23主要依靠肾脏代谢，随着肾脏功能的减退,其对FGF-23清除率也必然降低。另一方面，CKD患者钙磷代谢紊乱严重，特别是血透患者更为严重，控制率也最低，FGF23最重要的生理功能是参与矿物质代谢的调节，FGF23、P、1,25-(OH)2-D3及iPTH之间可组成反馈调节系统[9]。与P等比较，FGF23更敏感地提示了CKD体内矿物质的代谢异常，通常情况下CKD患者血清FGF23水平与P呈正相关，在CKD患者中，FGF23的升高可能提示患者有更严重的高P负荷，长期高磷血症会导致冠状动脉结构与成分的改变[10-11]。

CKD中晚期患者存在血清FGF23水平高表达的状况，高水平FGF23与CKD患者冠状动脉钙化的发生及不良预后有关，FGF23可能是反映CKD冠状动脉钙化有意义的指标。然而，FGF23的产生受多种因素调节，CKD患者FGF23水平与冠状动脉钙化相关的具体机制仍未完全明确，尚需更多的研究加以证实。