林青，刘宝宏，吴献豪，李治民，刘秀凤

慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏器质性病变的终末期阶段，具有较高发病率及死亡率[1]。中国心力衰竭（心衰）治疗指南提出，CHF是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等因素引起的心肌损伤，导致心功能不全的一种临床综合征[2]。近年来，尽管心衰的治疗有所进展，但CHF治疗难度较大，是各种心血管疾病患者的致死原因和结局[3]。因此，研究心衰的相关死亡风险因素，临床上早期干预、治疗，对减少心衰患者的住院率及死亡率具有重要意义。研究表明，CHF患者由于心脏结构和功能的改变，心排血量降低、机体血流灌注不足、中心静脉压升高，可累及多脏器功能不良[4]。而心衰引起的肝脏功能不良，使血清胆红素表达水平升高，被认为与心衰患者的预后独立相关。本研究就胆红素系统检测在老年心衰患者死亡风险预测中的价值进行探讨，旨在为心衰患者的临床诊治及预后评估提供参考。

1 资料与方法

1 基本资料选择2013年11月～2015年11月于上海市同仁医院心血管内科收治的CHF患者50例（心衰组），其中男性27例，女性23例，年龄61～78岁，平均（68.73±7.16）岁，缺血性心肌病28例，扩张型心肌病22例。纳入标准：符合中国心力衰竭诊断和治疗指南2014版中的相关诊断标准[2]；经药物治疗后NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数≤50%；（3）确诊为慢性心力衰竭≥3个月。排除标准：入组后30 d内死亡者；存在不稳定颅脑病变者，药物引起肝损伤者；合并恶性肿瘤者；存在精神疾病或认知功能障碍者。同期选择在我院体检的健康人群40例设为对照组，其中男性21例，女性19例，年龄60～77岁，平均（67.88±7.41）岁。本研究经所有受试者签署知情同意书，并取得伦理委员会批准。两组受试者的基本资料无显著差异（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法所有受试者入组后询问病史、行体格检查、影像学检查、心脏超声及实验室检查等临床基线数据收集。心衰组患者参照2014版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[2]进行治疗，患者出院为本研究起点，通过电话、门诊、定时体检和再住院患者院内随访，以患者全因死亡为终点事件，存活患者已出院2年为随访终点。

1.3 统计学分析本研究采用SPSS 22.0进行数据分析，计量资料应用t检验，计数资料进行卡方检验，对于预后有关的临床资料进行单因素分析，采用ROC曲线获得连续资料的切点之后进行分组，应用Kaplan-Meier生存曲线分析绘制两亚组患者的生存曲线，Spearman相关性分析胆红素水平与临床各指标之间的关系，采用Cox风险比例模型多因素分析影响预后的因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者的心功能各指标和血清胆红素水平对比心衰组患者的NT-proBNP、总胆红素、间接胆红素、直接胆红素水平高于对照组，LVEDD高于对照组，LVEF低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 不同胆红素水平对心衰患者生存期的影响采用ROC曲线计算与死亡率相关的总胆红素、间接胆红素及直接胆红素切点值分别为23.50 μmol/L、17.69 μmol/L及4.60 μmol/L，各切点值分组患者的一般资料见表2。

依据总胆红素（23.50 μmol/L）、间接胆红素（17.69 μmol/L）及直接胆红素（4.60 μmol/L）切点值将50例患者分为胆红素水平正常组和胆红素水平升高组，而后对总胆红素、间接胆红素及直接胆红素进行Kaplan-Meier生存曲线分析，结果显示，两组患者的生存曲线无交叉，且分离明显，且两组患者的总胆红素、间接胆红素及直接胆红素比较差异均有统计学意义（χ2=17.469，P=0.000；χ2=11.568，P=0.000；χ2=17.891，P=0.000）（图1）。

表1 两组受试者心功能各指标和血清胆红素水平对比（±s）

表1 两组受试者心功能各指标和血清胆红素水平对比（±s）

注：NT-proBNP：B型脑利钠肽前体；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数

组别 NT-proBNP（ng/L） LVEDD（mm） LVEF（%） 总胆红素（μmol/L） 间接胆红素（μmol/L） 直接胆红素（μmol/L）心衰组（n=50） 3659.12±1156.45 58.61±6.31 42.51±6.43 24.57±8.64 21.48±5.67 11.42±4.14对照组（n=40） 181.32±23.77 41.32±5.34 62.34±4.25 7.53±3.28 4.43±2.79 4.31±2.64 t值 18.995 13.815 16.782 11.801 17.394 9.430 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 ROC曲线计算血清总胆红素、间接胆红素、直接胆红素切点值后患者一般资料

2.3 胆红素水平与临床各指标的相关性分析经Spearman相关性分析显示，总胆红素、间接胆红素及直接胆红素水平均与NT-proBNP、尿酸（UA）呈正相关（P＜0.05）；与LVEF呈负相关（P＜0.05）。总胆红素水平与性别、LVEDD、NT-proBNP、UA、尿素氮（BUN）及谷丙转氨酶（ALT）呈正相关，与LVEF、高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL）呈负相关（P均＜0.05）；间接胆红素与LVEDD、NT-proBNP及UA呈正相关，与LVEF呈负相关（P均＜0.05）；直接胆红素与性别、NT-proBNP、hs-CRP、UA、BUN、ALT及AST呈正相关，与LVEF、HDL及LDL呈负相关（P均＜0.05）（表3）。

图1 胆红素水平正常组与升高组的总胆红素、间接胆红素及直接胆红素终点生存曲线

表3 胆红素水平与临床各指标的相关性分析

2.4 胆红素及相关因素对心衰患者全因死亡影响的Cox回归分析在考虑到年龄、性别、肾功能、肝功能及血脂等因素后，选择不同机理代表性指标进行Cox风险比例回归分析，总胆红素对心衰患者全因死亡仍有独立预测价值（P＜0.05）。

3 讨论

CHF是各种心脏病的终末阶段，发病机制复杂，是心血管疾病导致的系统性临床综合征，其发展进程中常累及多脏器功能[5]。王岩等[6]研究表明，CHF患者常伴随肝损伤，其发生率约71.90%。另有研究证实，胆红素在内的肝功能异常，可预测心血管疾病患者的死亡率[7]。

CHF导致肝损伤引起胆红素升高的机制主要有两方面：一是患者中心静脉压升高，导致充血性肝肿大，引起直接和间接胆红素升高，多见于慢性心力衰竭；二是患者心功能下降、排血量不足，导致肝脏血流灌注不足，干细胞损伤、坏死，引起血清转氨酶升高，多见于急性心衰或慢性心衰的急性失代偿期[8]。本研究显示，心衰组患者NT-proBNP、总胆红素、间接胆红素、直接胆红素水平高于对照组，LVEDD高于对照组，LVEF低于对照组，表明胆红素表达水平可反映CHF患者的病情严重程度。本研究结果显示，心衰患者总胆红素＞23.50 μmol/L时，患者两年病死率明显升高，其可预测心衰患者的全因死亡。此外直接、间接胆红素也与心衰患者的预后呈明显相关。另有研究表明，总胆红素并不是心衰患者独立的死亡预测因素[9,10]，提示可能与其他因素的共同作用有关。

我们发现，ALT和AST与直接胆红素呈明显正相关，而与间接胆红素无相关性，主要由于肝淤血多为总胆红素升高，但以直接胆红素升高为主是一致的。此外研究显示胆红素与血脂关系也密切相关，与HDL、LDL呈负相关，分析其原因，CHF本身为消耗性疾病，以低体质量指数及恶性心脏器质性病变为终末期表现，还与CHF患者胃肠道淤血严重、食欲低下、营养状况低下引起的血脂谱减低及肝功能下降导致的胆固醇水平降低有关[11,12]。肾功能衰竭也是心衰高死亡风险的预测因子之一，随着CHF患者心功能降低，NT-proBNP及肾功能各指标均呈上升趋势[13]。我们发现总胆红素、直接胆红素与UA及BUN均呈明显正相关，提示其水平越高CHF患者的预后越差。其机制可能与心衰引起的机体脏器低灌注导致的肾脏、肝脏慢性缺血、缺氧有关[14,15]。本研究的局限性在于，样本例数偏少，仅为单中心研究，这也为后续大样本、多中心随机对照研究指明了方向。

综上所述，胆红素与患者全因死亡独立相关，胆红素系统水平的升高是心衰患者全因死亡的独立预测因素。