杨青 宋春艳 李娜

【中图分类号】R725. 5

【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2018）12-295-01

原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia， ITP） 是儿童最常见的出血性疾病，发病率约45/10万。主要表现为自发性皮肤粘膜出血、外周血小板减少、骨髓巨核细胞正常或增多伴有成熟障碍、束臂试验阳性、出血时间延长和血块收缩不良， 严重者会因颅内出血而危害生命。儿童ITP大多预后良好，约20%的患儿可呈慢性病程，2007年，ITP国际工作协作组将CITP定义为血小板持续减少超过12个月的患者[1]，此类患儿疗效较差、病情反复，明显影响了患儿的生活质量。国内外众多学者对CITP治疗进行了深入的探讨，取得了一定的进展，本文对CITP的治疗进行以下综述。

CITP病人治疗基本原则是：（1）个体化治疗：适合病人可以观察等待， 不要过度治疗；必要时需积极提高血小板的数量， 但要权衡治疗的风险和副作用。（2）基本治疗原则：保持患者安全的凝血状态（保持血小板数量>20 ×10^9 /L），而并非要达到治愈， 以改善患者的生存状态为主要目标。（3）在有明显出血（如瘀斑增加、月经血、鼻出血等时间延长）时开始治疗。（4）一线治疗仍然适用， 当一线治疗疗效不满意时可以使用二线治疗[2]。治疗CITP的目标：血小板升高到安全范围，减少或防止出血的发生，而不是使血小板上升到所谓正常范围[3]。2012年国际共识报告（International consensus report，ICR）建议以出血程度来决定临床治疗。ICR将出血程度分为4级：1度，轻微出血，全身皮肤瘀点≤100个或瘀斑≤5个（直径≤3cm），但黏膜无出血；2度，轻度出血，表现为皮肤瘀点增多（全身>100个），和（或）有皮肤瘀斑（>5个瘀斑，直径>3cm），但无黏膜出血；3度，中度出血，黏膜出血明显，并且影响患儿的生活质量和生活方式；4度，黏膜出血并有内脏出血可能，包括颅内出血。ICR建议若无黏膜出血，患者仅表现为皮肤出血的1度和2度，不需要治疗，无论血小板高低，仅以观察和随访为主；3度和4度出血需要积极治疗。但是由于血小板计数与出血程度并无完全平行关系， 所以不能将血小板计数作为决定是否治疗的惟一标准[4]。目前一致认为CITP治疗可选用糖皮质激素大剂量冲击、IVIG，anti-D、免疫抑制剂、脾切除、利妥昔单抗及血小板生成素受体激动剂等药物，糖皮质激素及IVIG的治疗作为一线治疗的方法，已广为认可，本文不在赘述

2.1 Anti-D Anti-D 为一种从血浆中制备的针对红细胞Rh 血型D 抗原的高效免疫球蛋白，主要机制是附着于血液中红细胞表面，然后再与脾内单核巨噬细胞的Fc受体结合，通过下调吞噬细胞表面的Fc / RIIIA，从而阻止单核巨噬细胞吞噬血小板。该药适用于Rh+及未行脾切除的患儿，不建议用于出血性贫血或自身免疫性溶血性贫血。是目前治疗儿童急性和CITP 的重要方法. 目前推荐剂量为45 ～ 50 μg/（kg· d）， 静脉滴注。与IVIG一样， 治疗作用短暂。目前， 我国尚无此药。Anti-D 副作用较少， 主要包括寒战、发热、恶心、头痛和轻度溶血， 极少数患者可能出现严重溶血甚至血管内溶血 。

2.2 利妥昔单抗（rituximab） Rituximab为抗CD20人鼠嵌合型单克隆抗体（商品名为美罗华） ？]，是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，其应用于治疗CITP 也收到了明显作用，可与B淋巴细胞表面CD20抗原特异性结合，其清除B淋巴细胞的机制包括：CDC（补体依赖的细胞毒性效应）、ADCC（介导抗体依赖的细胞毒作用）、直接诱导B淋巴细胞的凋亡[6]。此外，rituximab可增加Treg细胞数量及抑制自身反应性Thl细胞。目前有两种剂量方案，标准剂量375 mg/m2， 1次/周，疗程4周；小剂量100 mg/次，1次/周，疗程4周，两种剂量的治疗效果相当。Cooper N等研究发现儿童CITP总有效率为61%；另一项长期随访研究发现在第1， 2， 5年的有效率为58%， 46%， 26%.尽管多数研究认为rituximab具有良好的耐受性，但仍需警惕远期可能出现的严重感染、乙型肝炎病毒（HBV）再激活和进行性多灶性白质脑病。该药目前价格高，临床应用较少，远期疗效还需进一步观察。

2. 3 促血小板生成剂 目前中国用于治疗ITP的促血小板生成剂是重组人血小板生成素（TPO），这类药物可与巨核细胞表面的C-mpl结合，作用于巨核系发育的全过程；还可以和CD34+细胞表面的C-mpl结合促进三系的增殖与分化。①TPO拟肽——雷米斯汀（romiplostim，Nplate）：治疗时首次应从1 μg/kg，每周1次，皮下注射开始，若血小板计数<50 × 10^9/L时，则每周增加1μg/kg，最大剂量10μg/kg。若血小板计数≥200 × 10^9/L持续2周，开始每周减量1μg/kg。当血小板计数≥400 × 10^9/L时应停药。如果给予最大剂量应用4周，血小板计数仍不升，视为无效，必须停药。

2.4 环孢素A （cyclosporine A，CsA） CsA免疫抑制作用较强[7]，可逆性抑制Th和Tc细胞活性，且对Ts细胞缺乏抑制，从而减少血小板相关抗体的产生，减少血小板的破坏。CITP患儿予以5 mg/（k·d）治疗剂量的有效率为16%，予10 mg/ （kg·d）的有效率为28%，但高剂量的CSA会带来较大的副作用，如肝肾功损害、高血压等。

2. 5 脾切除 脾脏是血小板破坏和抗血小板抗体产生的主要场所[8]，因而是CITP患儿脾脏切除治疗有效的依据。一般情况下，当CITP患儿出血危险较大时才会考虑采取脾切除。美国血液学会推荐的儿童ITP切除脾脏的指征为：（1）年龄>5歲；（2）病程至少持续1年以上；（3）有出血症状；（4）血小板计数<30 ×109 /L；⑸内科治疗包括肾上腺皮质激素、免疫抑制剂和静注丙种球蛋白（IVIg）等治疗无效。英国儿科血液学会推荐的儿童ITP切脾指征为：血小板持续减低， 病程至少>6个月， 最好>1年， 并合并严重危及生命的出血时， 可考虑在病程<6个月时进行。而日 驹蛞蠖疘TP切脾时必须同时满足以下条件：（1）年龄>10岁，病程>2年，血小板计数<10 ×10^9 /L，常伴黏膜出血。总之， 各国儿科血液专家均认为， 鉴于儿童ITP的特殊性， 例如相对于成人患者更易自发缓解、手术后感染风险增加、术后免疫接种等问题， 必须严格掌握脾切除术指征， 并尽可能推迟脾切除时间。我国儿童ITP脾切除指征：（1）经正规内科治疗， 仍有危及生命的严重出血或需外科手术者；（2）病程>1年， 年龄>5岁， 且有反复严重出血， 药物治疗无效或依赖大剂量皮质激素维持， 骨髓巨核细胞增多者；（3）病程>3年， 血小板持续<30 ×10^9 /L， 有活动性出血， 年龄>10岁，药物治疗无效者。脾切除的术前准备：当血小板计数<10 ×10^9 /L者， 预防性输注糖皮质激素、IVIG、血小板；当血小板计数<30 ×10^9 /L者， 预防性输注糖皮质激素、IVIG；当血小板计数≥ 30 ×10^9 /L者， 预防性口服泼尼松。脾切除禁忌证有：骨髓巨核细胞减少者， 血小板抗体极度增高者。为减少术后感染风险， 可在切脾前2周接种流感杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌多糖疫苗及常规IVIG预防， 并于术后给予长效青霉素预防感染直至5岁， 至少用药1年。脾切除术后ITP缓解率约为70% ～ 80%， 病死率1%。若脾切除未缓解者， 再用药物治疗仍可能有效。目前文献报道的大数患儿血小板计数在（50 ～ 100）×10^9/L时采用此治疗相对安全.

2.6 抗CD40L抗体 （Antova） CD40 是一种表达于B 淋巴细胞膜上的糖蛋白在B 淋巴细胞的生长、发育以及分化等过程中都起着重要作用。而CD40 配体是一种表达在激活的T 淋巴细胞膜上的糖蛋白，在体液免疫中起了重要作用。Antova能够阻止CD154 结合CD40从而抑制B细胞分化和激活，减少自身抗体的产生而治疗ITP。ITP患者存在大量CD4+T细胞，CD40配体可介导活化T细胞依赖的B细胞扩增，所以抗CD40L抗体可能在CITP中具有治療作用，无明显毒副作用。

综上所述，儿童CITP的有效治疗方法有激素、IVIG、anti-D、脾脏切除及免疫抑制剂，免疫抑制剂等可作为新的治疗选择，但在儿童CITP中尚需要进一步循证治疗研究。

参考文献

[1] 中华医学会儿科学分会血液学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议[J].中华儿科杂志，2013， 51（5）： 382-384.

[2] Abdel-Hamid SM， Al-Lithy HN. B cell activating factor gene polymorphisms in patients with risk of idiopathic thrombocytopenic purpura[J].The American journal of the medical sciences， 2011，342（1）： 9一14. ？

[3] Zilber R，Bortz AP，Yacobovich J，et al. Analysis of health-related quality of life in children with immune thrombocytopenia and their parents using the kids' ITP tools[J]. J Pediatr Hematology Oncology，2012，34（1）：2-5.

[4] Klaassen RJ，Blanchette V，Burke TA，et al. Quality of life in childhood immune thrombocytopenia：international validation of the kids' ITP tools[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60（1）：95-100.

[5] Gudbrandsdottir S，Birgens HS，Frederiksen H，et al. Rituximab and dexamethasone vs dexamethasone monotherapy in newly diagnosed patients with primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2013，121（11）：1976-1981.

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[7] Choudhary DR， Naithani R， Mahapatra M， et al. Efficacy of cyclosporine as a Single agent therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].31 Haematologica， 2008， 93（10）： e61-e62.

[8] Gwilliam NR，Lazar DA，Brandt ML，et al.An analysis of out-comes and treatment costs for children undergoing splenectomy for chronic immune thrombocytopenia purpura[J].J Pediatr Surg，2012，47（8）：1537-1541.