[摘要] 目的 研究強离子隙（SIG）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、甲胎蛋白（AFP）等指标联合检测在原发性肝癌（HCC）患者中辅助诊断及预后评估的应用价值。 方法 方便收集整理2013年1月—2017年12月在福建医科大学附属南平第一医院住院的82例HCC患者及正常对照60例的免疫生化检查结果。PIVKA-Ⅱ、AFP水平分别使LUMIPULSE G1200化学发光免疫分析系统及贝克曼DXI-800化学发光免疫系统检测，使用丹麦雷度ABL800血气分析仪和美国贝克曼库尔特AU5800生化仪检测患者血气、血生化结果，运用Stewart Figge方程计算出SIG值。 结果 ①82例HCC患者与60例正常对照组各检测指标比较，HCC组SIG、 PIVKA-Ⅱ、AFP、Cr、 AG、Na+、K+、HCO3-检测值差异有统计学意义（P<0.01），其中SIG、 PIVKA-Ⅱ、AFP、Cr、 AG值分别为（4.98±0.22）mmol/L、（483.68±5.25）mAU/mL、（148.62±2.23）ng/mL、（152.23±2.22）μmoI/L、（16.27±1.24）mmol/L，而相应正常对照组分别为（1.05±0.57）mmol/L、（17.85±1.38）mAU/mL、（3.35±0.28）ng/mL、（88.95±1.43）μmoI/L、（10.67±3.12）mmol/L（t=5.56、660.08、258.16、89.57、5.56），其中PIVKA-Ⅱ（t=660.08），AFP（t=258.16）差别较大，Cr、AG和SIG差别次之，其余5项指标差异无统计学意义（P>0.10）；②21例HCC死亡组与61例HCC存活组各指标对比，SIG、PIVKA-Ⅱ、AFP、Cr、AG、HCO3-、Na+、CL-检测值差异有统计学意义（P<0.01），在HCC酸碱失衡检测指标中，SIG、Cr、AG、HCO3-、Na+、CL-检测值分别为（15.52±3.03）mmol/L、（187.38±11.45）μmoI/L、（22.31±2.13）mmol/L、（16.13±2.42）mmol/L、（130.09±9.15）mmol/L、（96.56±8.48）mmol/L，而正常对照组分别为（1.72±0.92）mmol/L、（115.82±9.34）μmoI/L、（11.78±2.43）mmol/L、（21.23±2.41）mmol/L、（142.56±16.55）mmol/L、（108.26±14.35）mmol/L（t=13.76、71.32、10.50、5.08、12.43、11.66），其余5项指标差异无统计学意义（P>0.20）。SIG均值死亡组/存活组为9.03为最高（t=13.76）， SIG检测值对HCC住院患者病死率预测功能强，而HCO3-、乳酸盐、PH较弱。 结论 ①组合检测PIVKA-Ⅱ、AFP提高了HCC诊断的特异性及敏感性，能早期发现HCC患者；②SIG检测值对HCC病死率预测功能强，SIG在HCC将死亡患者全程监测中对病情预后评估具有重要指导价值。

[关键词] 异常凝血酶原；甲胎蛋白；强离子隙；原发性肝癌；危重症；血气分析；乳酸

[中图分类号] R589.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）05（c）-0170-05

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the value of combined detection of SIG， PIVKA-II， and AFP in the diagnosis and prognosis of patients with primary hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods The results of immunohistochemical tests were collected conveniently from 82 patients with HCC admitted to the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University from January 2013 to December 2017 and 60 normal controls. The levels of PIVKA-II and AFP were tested with the LUMIPLUS G1200 chemiluminescent immunoassay system and the Beckmann DXI-800 chemiluminescent immunoassay system. The patients were tested for blood gas and blood using the Danish Rayleigh ABL800 blood gas analyzer and Beckman Coulter AU5800 biochemical analyzer. Biochemical results were calculated using the Stewart Figge equation. Results ①The SIG， PIVKA-II， AFP， Cr， AG， Na+， K+， and HCO3- values in 82 HCC patients and 60 normal controls were significantly different （P<0.01）. Among them， SIG， The PIVKA-II， AFP， Cr， and AG values were （4.98±0.22） mmol/L， （483.68±5.25）mAU/mL， （148.62±2.23）ng/mL， （152.23±2.22）μmoI/L， （16.27±1.24） mmol/L， respectively， while the corresponding normal controls were （1.05±0.57）mmol/L， （17.85±1.38） mAU/mL， （3.35±0.28）ng/mL， （88.95±1.43）μmoI/L， （10.67±3.12）mmol/L （t=5.56， 660.08， 258.16， 89.57， 5.56）， respectively， in which the t value of PIVKA-II was 660.08， the t value of AFP was 258.16， and the difference was larger. Cr， AG， and SIG were different. The other 5 indicators were not statistically different （P>0.10）；② 21 cases of HCC death group and 61 cases of HCC survival group compared the indicators， SIG， PIVKA-II， AFP， Cr， AG， HCO3-， Na+， CL- The detected values were statistically different （P<0.01）. Among the HCC indicators of acid-base imbalance， the detected values of SIG， Cr， AG， HCO3-， Na+， and CL- were （15.52±3.03） mmol/L， （187.38±11.45） μmoI/L， （22.31±2.13） mmol/L， （16.13±2.42） mmol/L， （130.09±9.15） mmol/L， （96.56±8.48） mmol/L， while the normal control group was （1.72±0.92） mmol/L，（115.82±9.34） μmoI/L， （11.78±2.43）， mmol/L （21.23±2.41） mmol/L，（142.56±16.55） mmol/L， （108.26±14.35） mmol/L （t= 13.76， 71.32， 10.50， 5.08， 12.43， 11.66）， respectively， and there were no statistically significant differences among the other five indicators （P>0.20）. The SIG mean death group/survivor group had the highest score of 9.03 and the t value of 13.76. The SIG test had a strong prediction function for HCC in-patient mortality， but HCO3-， lactate， and PH were weak. Conclusion ①The combined detection of PIVKA-II and AFP improves the specificity and sensitivity of HCC diagnosis and enables the early detection of HCC patients.② The SIG detection value has a strong predictive function for the mortality of HCC. SIG monitors the condition of the patient during the whole course of HCC surveillance. Prognostic evaluation has important guiding value.

[Key words] Abnormal prothrombin； Alpha-fetoprotein； Strong ion gap Primary liver cancer； Critical illness； Blood gas analysis； Lactic acid

我国乙型肝炎感染率约10%，是人群肝癌发病率持续升高重要原因，肝癌发病率位居我国恶性肿瘤第3位，死亡率高居各种癌症性相关疾病的第2位。因此，早期发现及诊断、系统规范针对性治疗，及时控制并发症是延长HCC患者生存期的最关键手段。HCC检测中目前较常用的经典肿瘤标志物为AFP，但其灵敏度和特异性尚不能完全满足临床需求[1]。近些年来，在HCC诊断领域不断出现新的有重要价值的肿瘤标志物，如PIVKA-Ⅱ，它在日本已经得到成熟大范围推广应用， PIVKA-Ⅱ引入中国在临床中逐渐广泛应用引起专家重视。而新近国内提出的SIG指标是最强的预测死亡率的变量[2]。为探究HCC患者中SIG、PIVKA-Ⅱ、AFP、等指标组合检测在该疾病辅助诊断及预后评估全程监测中的应用价值。该文对该院2014年1月—2017年12月收治的82例HCC患者及正常对照60例的免疫生化检查结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便收集整理福建医科大学附属南平第一医院（三级甲等综合性医院）收治的82 例HCC住院患者，男性、女性分别为 46例、36 例，年龄段为 33～72 岁，年龄均值（57.3±7.2）岁。所有HCC患者分为A、B两组，其中 A 组为HCC死亡组患者21例，男性为15 例 ，女性为 6 例，平均年龄（54.6±7.7）岁； B组为HCC存活组患者61例，其中男性 41 例，女性20 例，平均年龄（55.2±6.9）岁。A、B组年龄、性别差异无统计学意义（P>0.05）。AB 组均通过“HCC的全国诊断标准”确诊，如： 肝肿物穿刺活检，通过正电子发射计算机断层扫描显像（PET-CT）及血清学AFP检查明确诊断，所有病例必须排除使用维生素K及华法林。正常对照组为60例，男性、女性分别为37例、23例，年龄段布为32～73岁，年龄均值（54.4±8.0 ）岁。该研究已征得患者知情同意，报备福建医科大学附属南平第一医院伦理委员会的批准通过，其操作严格遵循1975年的《赫尔辛基宣言》的伦理学指南。

1.2 仪器与试剂

使用丹麦雷度ABL800血气分析仪、美国库尔特贝克曼AU5800生化仪、LUMIPULSE G1200化学发光免疫系统、美国贝克曼DXI-800化学发光免疫系统及专机试剂。

1.3 研究方法

PIVKA-Ⅱ、AFP水平分别使LUMIPULSE G1200化学发光免疫分析系统及贝克曼DXI-800化学发光免疫系统检测。使用丹麦雷度ABL800血气分析仪和美国贝克曼库尔特AU5800生化仪检测患者血气、血生化结果，SIG值由Stewart Figge方程计算出，公式如下：①SIG=AG-A-=AG-{[albumin g/dL]×（1.2×pH-6.15）+[phosphate mg/dL]（0.097×pH-0.13）}[3]；②磷酸鹽 mg/dl=磷mmol/L /0.323；③AG=K++NA+-CL--HCO3-。

1.4 统计方法

所有数据采用SPSS 17.0统计分析软件处理，计量资料采用（x±s）表示，进行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HCC组与正常对照组13项免疫生化指标比较

82例HCC患者与60例正常对照组各检测指标比较，SIG、 PIVKA-Ⅱ、AFP、AG、Cr、K+、Na+、HCO3-差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.2 HCC死亡组与HCC存活组13项免疫生化指标比较

21例HCC死亡组与61例HCC存活组各指标对比，SIG、AG、Cr、HCO3-、Na+、CL-、PIVKA-Ⅱ、AFP值差异有统计学意义（P<0.01），见表2。

3 讨论

PIVKA-Ⅱ是辅助诊断HCC新的特异肿瘤标志物，与AFP比较具有更高灵 敏 度 和 特 异 度。HCC治愈率较低、病死率很高，对我国国民健康造成危胁，对其早期血清肿瘤标志物的研究，可从高危人群中早发现早诊断HCC患者，经过早期治疗可提高HCC患者生存期限。AFP及其异质体作为诊断HCC的较特异性辅助指标，在临床普查中广泛应用，但近年来发现其敏感性与特异性存在着较大局限性。有时病毒性肝炎、肝硬化[3]等良性肝脏疾病或卵巢瘤、畸胎瘤等[4]恶性肿瘤的检测结果也会升高。我国HCC早期诊断率只有大约15%，且确诊时多数HCC患者处于中晚期，错过手术最佳治疗时机，5年生存率只有不到2%～10%，平均生存期短到4～6个月。过去的15年中日本的HCC患 者 生 存 期从5.1%上升到42.7%得益于于PIVKA-Ⅱ在临床中广泛应用，在HCC防治上取得了举世瞩目的防治效果。

PIVKA-Ⅱ作为HCC新发现的较特异肿瘤标志物，1984年由Liebman等[5]学者研究发现并首次提出，它是肝脏合成的无凝血活性物质，由于维生素K缺乏或者拮抗剂Ⅱ诱导生成的蛋白质，别称脱-γ-羧基凝血酶原。这一观点现早已被世界公认。它是HCC恶性肿瘤细胞中凝血酶原前体转译失误后导致羧化缺陷而生成，致使HCC中PIVKA-Ⅱ过度表达。近年随着血清PIVKA-Ⅱ测定方法学的进步，以及检测灵敏度和特异度的提高，使得该指标经美国FDA和CFDA批准作为HCC标志物应用于临床。

2009年出版的《日本肝癌学会肝癌诊疗规范》及2011年我国卫生部出版发布的《原发性肝癌诊疗规范》将PIVKA-Ⅱ检测收入其中。组合检测PIVKA-Ⅱ和AFP用于HCC高危人群如肝纤维化肝硬化、慢性乙型肝炎、其它消化系统恶性肿瘤早期筛查有重要意义。

在HCC早期诊断与治疗预后中， PIVKA-Ⅱ具有重要意义。82例原发性肝癌组与60例正常对照组各检测指标比较检测结果见表1。两组间SIG、 PIVKA-Ⅱ、AFP、AG、Cr、K+、Na+、HCO3-差异有统计学意义（P<0.01）。确诊为HCC死亡组PIVKA-Ⅱ均值为（483.68±5.25）mAU/mL明显高于正常对照组（17.85±1.38）mAU/mL。PIVKA-Ⅱ是肝脏在凝血酶原前体转译失误后合成的，当肝细胞发生癌变、羧化酶基因表达水平下降或者肝细胞内存在羧化酶抑制剂时HCC患者血清值含量升高，而在健康人群血清中无法检测到，慢性肝炎患者血清异常凝血酶原水平也为阴性[6]。值得注意的是HCC血清PIVKA-Ⅱ会 随 肾功能损害程度的加重而逐渐升高。Voong等学者分析肾功能的评价指标肾小球滤过率（GFR）中，观察到血清PIVKA-Ⅱ水平伴随GFR的下降而呈上升趋势，尤其是血液透析患者升高更为明显[7]。有时 PIVKA-Ⅱ的升高也可见于肺肿瘤特别是 肺 腺 癌，其产 生原因仍不清楚[8]。

由于 AFP 在判断HCC 的预后效果仍不能令人满意，特别是对于 AFP 表达阴性或 < 400 ng/mL的HCC患者，在疗效和预后的判断中存在不一致情况。但是PIVKA-Ⅱ在 AFP < 400 ng/mL的HCC组中仍具有较高的浓度，且HCC行经导管动脉化疗栓塞术（TACE） 治疗恶化时如肿瘤增大或出现肝内转移、门静脉栓塞时，PIVKA-Ⅱ 水平升高更明显，说明在 AFP在 < 400 ng/mL时PIVKA-Ⅱ仍然可以用于判断 TACE 术治疗效果，比用 AFP 更具优势。这与PIVKA-Ⅱ可能通过某些机制导致肝癌细胞更具侵袭性相关。作为HCC较特异辅助诊断的风险因子， HCC患者PIVKA-Ⅱ与正常对照组比较t值为660.08差别最大，AFP的t值为258.16差别次之， PIVKA-Ⅱ诊断敏感性及特异性高于AFP[9]，与 Poté 等[10]的报告结果相符合。

SIG在HCC將死亡患者全程监测中对病情预后评估具有重要指导价值。21例HCC死亡组与61例HCC存活组的指标中SIG、AG、Cr、HCO3-、Na+、CL-、PIVKA-Ⅱ、AFP值差异有统计学意义（P<0.01），结果见表2。其中HCC的SIG值死亡组/存活组9.03为最高。相关研究表明，SIG、阴离子间隙、乳酸、碱剩余在酸碱变量急救检测中，都有较强预测能力，但SIG在各指标中是预测死亡率最强的风险因子。在HCC危重症患者呼吸功能及酸碱紊乱判断、治疗、预后中动态的动脉血气监测非常重要，SIG对于酸中毒患者预测能力比AG更具优势[11]。

在HCC死亡组中Cr 为（187.38±11.45）μmoI/L与存活组（85.82±9.34）μmoI/L水平差异有统计学意义（P<0.01）。在清除人体内代谢废物及维持体内水、电解质浓度及酸碱平衡中肾脏发挥重要的功能。白蛋白数值波动不影响SIG，在肾功能衰竭时由于酸碱失衡导致白蛋白减少而引起其它血气生化指标出现较大波动，此时SIG检测更显得重要，在早期肾损伤方面SIG与肌酐比较更具优势，且SIG在疾病晚期时与肾损伤程度成正比例关系[2]，在人体高乳酸低白蛋白血症情况下，随着PCO2逐步减少，同AG比较， SIG与呼吸性酸中毒碱中毒关系不大，检测结果较稳定。因此，SIG适合HCC危重症患者酸碱紊乱的监测， SIG是反映全身的氧代谢情况和机体组织灌注损伤程度的重要指标，在21例HCC死亡组与61例存活组比较，SIG 均值为（15.52±3.03）mmol/L明显高于存活组（1.72±0.92）mmol/L，（t=13.76，P<0.01）。Kap lan等学者[12]统计性调查研究表明，在评价死亡组（n=26）和存活组（n52 ）的SIG检测值分别为： （8.3±4.4） mmol/L及（1.3±3.6） mmol/L，两者差异有统计学意义（P<0.01），明显高于其它生化、血气指标，而HCO3-、乳酸盐、PH较弱，SIG检测值对住院患者病死率预测功能强，该研究与Kap lan等学者研究结果一致。

HCC患者中联合检测PIVKA-Ⅱ、AFP、SIG意义：组合检测PIVKA-Ⅱ、AFP提高了HCC诊断的特异性及敏感性，能早期发现HCC患者；SIG对HCC病死率预测功能强，在HCC患者中的将死亡患者预后中具有重要的临床应用价值；联合检测PIVKA-Ⅱ、AFP、SIG3项指标在HCC患者诊断、治疗、预后中具有重要指导意义，SIG有望成为HCC将死亡患者临床全程诊疗监测中又一衡量病情轻重的风险因子。

综上所述，在判断ICU中HCC危重症患者酸碱平衡紊乱及病死率预测时，PIVKA-Ⅱ、AFP、SIG联合检测具有重要意义。动脉血气酸碱失衡的发生，是HCC危重症患者重要致死原因。及时发现和纠正HCC患者血电解质紊乱及酸碱失衡，对多器官功能衰竭改善及预后有重要意义。SIG值只需公式由电脑自动计算，不增加额外医疗支出。当然，该研究存在局限性，它只是一个单中心研究，地域及选择偏移都可能造成数据偏差；而且是小样本，只收集到21个死亡组病例；同时没有考虑临床药物等综合治疗措施的干扰因素。希望以后能广泛收集多家医院病例，完善PIVKA-Ⅱ、AFP、SIG在HCC死亡风险预测中的研究。

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（收稿日期：2018-03-07）