陶德明,张久丹,郑 杨,夏 虹

(1.马鞍山市中医院，安徽 马鞍山243000；2.浙江中医药大学附属第一医院)

亚临床型甲状腺功能亢进(Subclinical Hyperthyroidism，SHyper)是指血清促甲状腺素(TSH)低于正常范围，而游离甲状腺素(FT4)与游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)或三碘甲状腺原氨酸(T3)水平在正常范围[1]。甲亢能引起骨密度下降和骨质疏松，亚临床甲亢是否会引起类似的变化已越来越受到人们关注[2,3]。本研究对绝经后女性的亚临床甲亢患者进行研究，以期观察亚临床甲亢对绝经后女性的骨代谢的影响，为临床预防亚临床甲亢引起的骨代谢异常提供良好的依据。

1 资料与方法

1.1研究对象选取2012年9月-2016年9月南京军区总医院门诊体检绝经后妇女中发现亚甲亢者50例作为研究组，年龄51-76(65.24±5.26)岁；甲状腺功能正常者50例作为对照组，年龄52-74(63.83±5.82)岁。

1.2纳入标准(1)亚甲亢组符合2016AACE/ACE亚临床甲状腺功能亢进的诊断标准，并排除甲亢治疗后的亚临床甲亢或甲状腺功能减退接受甲状腺素替代治疗后出现亚临床甲亢的患者；(2)经问卷和血生化等指标检测排除肝肾疾病、肿瘤疾病和糖尿病等其他内分泌代谢疾病；(3)无服用钙剂、维生素D及激素等影响骨代谢的相关药物。

1.3观察指标(1)一般指标：年龄、体重、体质指数；(2)甲状腺功能：TSH、FT3、FT4、T3、T4；(3)骨代谢指标：血钙(Ca2+)、血磷(P3+)、甲状旁腺素(PTH)、β胶原降解产物(β-CTX)、1型原胶原N-端前肽(P1NP)、VD3、N端骨钙素(N-MID)及双多能X线测定正位腰椎的骨密度(DXA)。

1.4实验室检测方法本实验室采取化学发光免疫法(德国西门子公司xp仪器；Adviacantaurxp 2400分析仪)测定甲状腺功能，采用化学发光法(深圳新产业公司，MAGLUMI 2000Plus全自动免疫分析仪)测定骨代谢标志物的水平。参考值范围分别是：甲状腺素TT4(71-161 nmol/L)，三碘甲腺原氨酸TT3 (1.23-3.07 nmol/L)，游离甲状腺素FT4(7.9-17.2 pmol/L)，游离甲腺原氨酸FT3(3.8-6.5 pmol/L)，促甲状腺素TSH (0.3-4.5 mIU/L)；甲状腺相关抗体：甲状腺球蛋白抗体TgAb(0.2-30 IU/mL)，甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb (0.2-10 IU/mL)。

2 结果

2.12组一般资料比较(见表1)结果显示，两组年龄、体重及体质指数间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组年龄、体重及体质指数

2.22组甲状腺功能指标比较(见表2)结果显示，研究组TSH与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)，但FT3、FT4、TT3、TT4与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组甲状腺功能指标

注：*P<0.05，差异有统计学意义

2组骨代谢指标比较(见表3)结果显示，β-CTX、P1NP、N-MID、DXA与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)， Ca2+、P3+、PTH、VD3与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组骨代谢指标

注：*P<0.05，差异有统计学意义

2.3亚临床甲亢组甲状腺功能指标与骨代谢指标的相关性分析(见表4)结果显示，SHyper组TSH水平与P1NP、β-CTX、N-MID无明显相关性，与DXA呈高度负相关；FT3与β-CTX、P1NP、N-MID、DXA无明显相关性；FT4 与N-MID成低度负相关，与DXA成低度正相关，与β-CTX、P1NP无明显相关性。

表4 亚临床甲亢组甲状腺功能指标与骨代谢指标的相关性分析

3 讨论

众所周知，正常的甲状腺功能对青年时期骨发育，达到峰值骨量以及调节骨转换至关重要。与甲状腺功能亢进(Hyperthyroidism，GD)相关的骨质疏松症被认为是甲状腺素(TH)过量产生的结果，这解释了在GD患者及TSH瘤患者中FT4水平与血清骨碱性磷酸酶，尿脱氧吡啶啉或I型胶原(ICTP)呈负相关[4]。传统意义上认为TSH对骨代谢的影响是通过调节T3、T4间接实现的，但已有实验证明破骨细胞和成骨细胞均可表达TSH受体，TSH通过结合破骨细胞和成骨细胞表面的TSH受体，抑制肿瘤坏死因子α表达，发挥骨保护作用[5]；此外近年来研究认为成骨细胞具有甲状腺激素核受体的作用，因此在介导TH刺激破骨细胞吸收中起重要作用。另一方面，Abe E等[6]研究指出TSH通过介导骨细胞和破骨细胞前体中TSH受体，而对骨形成和骨吸收有直接抑制作用。因此甲状腺功能亢进患者TH过度产生引起的TSH的抑制可能是这些受试者中加速重塑和骨丢失的原因。

近年来，亚临床甲亢对骨代谢及骨密度的影响已越来越受到临床医生的关注，但仍存在着很多争议。大量研究凸显了甲状腺激素水平正常、TSH 水平降低的亚临床甲亢患者,出现了类似甲亢患者的骨量减少,骨密度降低等表现[7]。与体重、年龄、绝经状态等相匹配的正常女性相比,内源性亚临床甲亢女性骨量减少，骨质疏松的风险增大,绝经后亚临床甲亢女性尤甚[8]。Leader等[9]对65岁以上女性进行4年随访观察发现，与甲状腺功能正常者相比，亚临床甲亢患者的骨折发生率相对增高，当TSH<0.1 U/L时，椎骨骨折的发生率增加4倍，髋部骨折的发生率增加3倍。有文献指出[10]绝经后亚临床甲亢女性骨转换标志物升高、骨密度下降，在亚临床甲亢得到纠正后，骨密度可得到不同程度的回升。相反，也有许多文章提出质疑[11]。Garin[12]观察，在65岁以上的男性或女性中，亚临床甲亢对腰椎及髋部的骨密度均无特别影响。同样对65岁以上人群随访13年，发现亚临床甲亢女性骨折风险与甲状腺功能正常者无明显差异，但在男性发生髋部骨折风险比甲状腺功能正常者升高近5倍。

本研究通过对比亚临床甲亢及正常绝经后女性的骨代谢标志物及骨密度检查探究绝经后女性的亚临床甲亢与骨质疏松的相关性，结果显示，亚临床甲亢病人的β-CTX、P1NP、N-MID、DXA与对照组相比有统计学意义，证实亚临床甲亢患者存在骨质疏松的高风险；该结果提示亚临床甲亢中的低TSH与骨转换率升高、骨密度降低、骨折风险增加息息相关。本研究还得出SHyper组TSH水平与DXA呈高度负相关，相关研究指出TSH水平在0.1-0.5 mIU之间与骨密度成负相关，在 TSH<0.1 mIU/L时，TSH与骨密度之间成正相关，同时该研究还发现甲亢患者中TSH>0.5 mIU/L时,骨密度及骨折风险与对照组相差无几[12]。而甲状腺功能正常的老年女性人群中(≥65岁)，TSH处于正常低值时髋部骨折风险亦显著增高[13]，在正常范围内,伴随TSH水平的升高，骨密度亦显著增加，提示TSH对绝经后女性具有骨保护作用。在骨折风险方面,亦发现低TSH与骨折风险增加呈明显量效关系，低TSH是骨密度下降，骨折风险增加，骨质疏松发生的独立危险因素[14]。

与部分文献不同[15]，本研究结果显示两组间骨代谢标志物Ca2+、P3+、PTH、VD3差异无统计学意义，提示甲状腺功能异常患者TSH与血清VD3等水平无明显相关性。目前研究结果不一致的原因可能是关于VD水平与TSH之间的关系机制目前尚不完全清楚。TSH 对甲状腺细胞的作用，大部分通过cAMP系统起作用的，而此过程受到细胞内钙离子水平的影响[16]。而VD3、PTH通过调节细胞内钙离子浓度变化，影响TSH 信号通路；另一方面垂体代偿性分泌更多的TSH，调节两者之间的代谢平衡[17,18]。

综上所述，亚临床甲状腺机能亢进症是临床的常见病，能够影响骨代谢，导致骨密度降低，骨质疏松发生，骨折风险增高，尤其是绝经后女性[19]。有证据指出将亚临床甲亢患者的TSH维持在正常范围内能够减缓甚至逆转骨量丢失[20]。本研究通过观察比较绝经后正常女性及亚临床甲亢女性的骨代谢指标及骨密度的差异，论证了亚临床甲亢与骨代谢指标的相关性，提示绝经后女性以及低的 TSH 水平是亚临床甲亢发生骨质疏松及骨折风险的高危因素，且TSH在0.1-0.35 mIU/L之间与DXA呈高度负相关。