钱宇晗，张艳秋，霍 然，菅喜岐

（天津医科大学生物医学工程与技术学院，天津300070）

HIFU治疗肿瘤是将对组织无损的低能量超声波经人体精准聚焦于待治疗区域，使靶区温度短时间内升至55℃以上致死靶区肿瘤组织的无创或微创治疗新技术，目前已经应用于子宫肌瘤、前列腺癌、乳腺癌等的临床治疗[1]。对于由颅骨包裹的脑部疾病的HIFU治疗而言，由于颅骨的声学特性及其结构的影响出现散焦、焦域能量不足等聚焦问题。同时又由于脑组织的关键功能区多，HIFU治疗时必须严格准确控制HIFU治疗的热损伤区域[2]，同时对于毛细血管丰富的脑组织，HIFU治疗时空化损伤也不可忽视[3]。本文利用志愿者头颅CT图像数据建立HIFU经颅治疗的数值仿真模型，基于Westervelt声波非线性传播方程和Pennes生物热传导方程，时域有限差分（FDTD）数值仿真HIFU经颅脑肿瘤治疗的声压场和温度场，研究调控HIFU输入总功率、频率等参数对HIFU形成焦域的影响；基于等效热剂量评估热损伤、机械指数评估空化损伤并分析讨论热损伤和空化损伤的区域，筛选回避正常组织热损伤和空化损伤危险的HIFU治疗参数，为临床HIFU安全治疗计划的制定与治疗参数的选择提供数据参考。

1 模型与方法

1.1 基本方程式 Westervelt声波非线性传播方程[4-5]：

未考虑血流灌注的Pennes生物热传导方程[6-7]：

式中Cr为组织比热，T为温度，r为媒质热传导率，Q=2αI为组织单位体积的发热量，声强为激励函数的周期。

机械指数公式[8]：

式中P_为峰值负声压。

式中Tt为辐照t秒内的温度，当Tt≥43℃，R为0.5，Tt＜43 ℃，R 为 0.25。

1.2 数值仿真模型 图1为HIFU经颅治疗脑肿瘤的数值仿真模型，由82阵元随机分布相控换能器、水体、颅骨和脑组织构成。其中82阵元凹球面换能器曲率半径R=80 mm，开口直径为100 mm，阵元直径d=8 mm，换能器距颅骨50 mm，人体头颅CT图像数据（46岁男性志愿者）由天津医科大学肿瘤医院提供。数值仿真空间为100×100×100 mm3的正方体，数值仿真时间步长为10 ns，数值仿真空间步长为0.25 mm，模型边界采用Mur一阶边界吸收条件，声轴为z轴。

图1 数值仿真模型图(单位：mm)Fig 1 The map of simulation model(Unit:mm)

1.3 数值仿真参数 利用CT图像的亨氏值（H）来计算组织的孔隙率（Φ）和人体头颅组织的密度（ρ）、声速（c）和衰减系数（α）等参数，计算公式如下[10]：

式中 ρwater、αwater、cwater分别为水的密度、衰减系数、声速，ρbone、αbone、cbone、分别为皮质骨的密度、衰减系数、声速，其具体数值与数值仿真其它所用参数如表1所示[10-12]。

1.4 阵元激励信号 如图1所示在治疗靶区内设置聚焦目标位置F，并在F处设置点声源，经FDTD数值仿真获得换能器各阵元上的声压信号，经时间反转法处理后得到聚焦于F的编号为i阵元上的激励信号为：

其中PIi为编号为i阵元激励的输入功率，φi为i阵元激励信号的初始相位。

表1 仿真参数Tab 1 Simulation parameters

2 结果

2.1 输入总功率的影响 在辐照频率为0.7 MHz和当焦域最高温度达到65℃时停止辐照的条件下，当输入总功率PW为20.6～164.9 W（间隔为20.6 W）时形成的温度分布如图2所示，其中图中右上角和右下角的数值分别为输入总功率和焦域温度达到65℃时所需辐照时间，图3与图2对应为声轴上温度随输入总功率的变化曲线。由图2、3可知随着输入总功率的增大，焦域最高温度达到65℃所需辐照时间缩短；输入总功率越低颅骨及周边组织的温度越高。图4为与图2对应输入总功率的条件下，当焦域最高温度达到65℃时停止辐照的条件下形成的机械指数分布图，图5为与图4对应声轴上机械指数随输入总功率的变化曲线。由图4、5可知随着输入总功率的增大，MI增大且焦域周边的MI也在增大，只有输入总功率为20.6 W时，MI小于空化阈值1.9。

图2 输入总功率为20.6～164.9 W时的温度场分布图Fig 2 The temperature distribution when total power take is 20.6-164.9 W

图6为与图2同样条件下焦平面等效转化为43℃下连续辐照时间大于90min的热剂量分布图和MI大于1.9的分布图，其中红色线区域为等效热剂量损伤区域，蓝色线区域为MI＞1.9的区域。由图6可知，当输入总功率PW=20.6 W时，在颅骨处和颅骨与设定焦点之间有大面积损伤，可能对颅骨以及正常脑组织产生损伤；当PW≥41.2 W时，颅骨处没有损伤，并随着PW的增大损伤的焦域面积减小，而MI＞1.9 区域的面积逐渐增大，当 PW＜41.2 W 时，MI＞1.9的区域面积小于等效热剂量损伤区域面积；当PW=61.8 W时MI＞1.9的区域与等效热剂量损伤区域相一致；当 61.8≤PW≤123.7 W 时，MI＞1.9 的区域与等效热剂量损伤区域相重叠，MI＞1.9的区域大于等效热剂量损伤区域，但当PW＞144.3 W时出现二者不重叠的区域，也即在焦域损伤区域外围出现MI＞1.9的区域。

图3 输入总功率为20.6～164.9 W时声轴上温度曲线图Fig 3 The curve of temperature on sound axis changes when total power take is 20.6～164.9 W

图4 输入总功率为20.6～164.9 W时的MI分布图Fig 4 The MI distribution when total power take is 20.6～164.9 W

图5 输入总功率为20.6～164.9 W时声轴上MI曲线图Fig 5 The curve of MIon sound axis changes when total power take is 20.6～164.9 W

2.2 频率的影响 当与图2相同的输入总功率和焦域最高温度达到65℃停止辐照时，工作频率为0.5～1.0 MHz的结果见表2。由表2可知，在颅骨处和焦域外正常脑组织无损伤的条件下，随着Pw的增大，可使用的工作频率先升高后降低，焦域最高温度达到65℃所需辐照时间缩短，而治疗焦域的体积在减小且减小速率越来越慢；输入总功率较低或者较高时只有低频时可进行治疗。频率在0.5～0.7 MHz范围内时，输入总功率的范围较大。如在输入总功率为PW=20.6W的条件下，只有频率f=0.5 MHz时可在回避正常组织伤害的前提下进行治疗，且形成的可治疗焦域最大，而所需辐照时间最长。PW=41.2W时，频率f在0.5～0.8 MHz范围内均可治疗；PW=61.8 W时，除f=0.9 MHz外均可治疗；PW在82.4～144.3 W的范围内，可治疗的频率为0.5～0.7 MHz；PW=164.9 W时只有频率f=0.5 MHz可以治疗，形成的焦域体积最小，所需辐照时间最短。综上所述可得如下结果：在无正常组织损伤的前提下，当频率f为0.5 MHz时，可治疗的输入总功率为20.6～61.8 W；当频率f为0.6 MHz时，可治疗的输入总功率为41.2～82.4 W；当频率f为0.7 MHz时，可治疗的输入总功率为41.2～61.8 W；当频率f为0.8 MHz时，可治疗的输入总功率为41.2～61.8 W；当频率f为0.9 MHz时，无可治疗的输入总功率；当频率f为1.0 MHz时，可治疗的输入总功率为61.8 W。

图6 输入总功率为20.6～164.9 W时的等效热剂量热损伤区域和MI＞1.9的区域轮廓图（红色线区域为等效热剂量损伤区域，蓝色线区域为MI＞1.9的区域）Fig 6 The contour map of the region of equivalent thermal dose damage area and the region of MI larger than 1.9 when total power take is 20.6～164.9 W(red curve was equivalent thermal dose damage area and blue was the region of MI＞1.9)

表2 输入总功率及频率对焦域的影响Tab 2 The effect of total power and frequency on focal

3 讨论

HIFU因其具有非侵入、可重复治疗等优点被引入脑肿瘤治疗，但HIFU经颅治疗中如何控制其热损伤区域及空化引起的损伤仍是限制HIFU经颅治疗应用的难题。1993年美国食品和药物管理局（FDA）规定超声的MI阈值为1.9[13]。1994年Vykhodtseva等[14]进行了活体兔的经颅HIFU热损伤实验。2002年Clement等[15]提出适用于超声经颅治疗的工作频率应为0.5～1.0 MHz。2010年McDannold等[16]对恶性胶质瘤患者进行临床治疗试验，但由于输入功率的限制肿瘤靶区未发生凝固性坏死。2011年Pinton等[17]在未考虑颅内空化影响的前提下提出HIFU经颅治疗时等效热剂量小于43℃持续90 min时颅内不会形成热损伤。

本文基于头颅CT图像数据建立数值仿真模型，利用时域有限差分方法（FDTD）进行HIFU经颅治疗的仿真研究，研究调控HIFU辐照输入总功率、频率等参数对HIFU形成焦域的影响，其研究结果为：当HIFU辐照的输入总功率较低时，HIFU经颅形成焦域达到治疗温度所需时间较长，且随着频率的升高在设定目标焦点与换能器之间的组织受到热损伤的可能性增大；当HIFU辐照的输入总功率过高时，HIFU经颅形成焦域达到治疗温度所需时间缩短，且随着频率的升高在焦域与换能器之间的焦域区域外的组织可能出现空化损伤。不同频率下避免正常组织伤害的输入总功率的范围为：①0.5 MHz时输入总功率为20.6～61.8 W；②0.6 MHz输入总功率为41.2～82.4 W；③0.7 MHz时输入总功率为41.2～61.8W；④0.8MHz时输入总功率为41.2～61.8W；⑤0.9 MHz时无可治疗的输入总功率；⑥1.0 MHz时输入总功率为61.8 W。综合上述研究结果得出如下结论：为了避免颅骨和正常脑组织的热损伤和空化损伤，HIFU经颅治疗脑部疾病时，需要筛选相控换能器工作频率下的换能器的输入总功率范围。

本文通过调控HIFU相控换能器输入总功率与工作频率筛选回避正常组织热损伤和空化损伤危险的HIFU治疗参数，为临床HIFU安全治疗计划的制定与治疗参数的选择提供理论依据和数据参考。对于HIFU临床治疗大体积脑肿瘤而言，本文讨论的输入总功率可能较小，如何利用双焦点融合从而扩大可治疗总功率的范围以便于消融大体积脑肿瘤则有待于进一步的研究。