张庆 齐静 李璐璐 胡明 骆延波 张印 刘玉庆

摘要：兽药广泛使用导致的抗药性成为畜牧业新旧动能转换和食品安全、公共卫生的瓶颈。本文分析总结了抗药性的生物学、药理学、生态学的本质和社会因素，根据兽医抗药性的特点，提出生态防控的理念和策略、技术方法，以期形成共识合力，共同遏制和降低兽医抗药性。

关键词：兽医抗药性；生态学本质；生态防控

中图分类号：S859文献标识号：A文章编号：1001-4942（2018）07-0001-05

Abstract The widespread use of veterinary antibiotics had led to the development of bacterial resistance in animal husbandry， which has become a bottleneck for the conversion of new and old kinetic energy， food safety and public health. In this paper，we revealed the essence of antibiotic resistance from biology， pharmacology and ecology and the social factors， and put forward the concept， strategies and technology methods of ecological prevention and control according to the characteristics of veterinary antibiotic resistance. We wish to form a consensus and resultant force with colleagues to suppress and reduce veterinary antibiotic resistance.

Keywords Veterinary antibiotic resistance； Ecological essence； Ecological prevention and control

我國兽药行业随着畜牧业迅猛发展而逐步成长，其在畜牧产业化过程中发挥出其动物保健和公共卫生的重要作用，但也造成严重的细菌抗药性。《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020）》（国卫医发〔2016〕43号）指出了兽医抗药性的公共卫生意义，农业农村部出台《全国遏制动物源细菌耐药行动计划（2017—2020）》则进一步提出目标、措施和任务，在人畜混居、畜产品流通消费和粪污处理尚不完善的状况下，充分认识兽医抗药性特点和防控策略，对于全面遏制细菌抗药性具有现实意义。

1 抗药性的本质

目前，对于抗药性基因研究如火如荼，并引起、推动行业重视以及政府决策[1-7]，但只有把抗药性放在“细菌—抗生素—人体（也借指动物）”、“菌群、微生态、生态和社会”层面，才能更清楚地认识抗药性本质并制定可行的防控策略。

1.1 生物学本质

传统上对抗药性的生化机制描述主要包括细菌的外排泵、细胞膜通透性、靶蛋白的修饰或基因突变、抗生素的酶解、生物膜；遗传机制是通过染色体、质粒、噬菌体或转座子携带和表达抗药性基因，表现出抗药性表型[8]。这种遗传生化机制的静态描述无疑是正确但却是非本质的。

1.2 药理学本质

抗生素的药理学实际上是抗生素对人体药理学和抗生素对细菌药理学的叠加：抗生素对人体的药效动力学归为抗生素的毒副作用，而抗生素对细菌的药效动力学就是抗菌活性；人体对抗生素的药代动力学是传统意义的抗生素药代动力学，细菌对抗生素的药代动力学就是抗药性，包括遗传和生理的双重因素。

是药三分毒，抗生素的价值在于它的选择性毒力，即针对性抑制细菌主要代谢途径的关键酶。在“菌药人”三位一体中，抗生素对病原菌毒力要远高于对人体细胞和组织的毒力，剪刀差越大越安全。通过毒理学研究确定抗生素的安全范围，在此范围内根据病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和临床疗效确定用药剂量[9]。通过药敏试验，确保采用对该细菌敏感的抗生素用于治疗，而对抗性菌株采取换药或其他方法治疗，确保抗药性菌株不增殖扩散。

在人体、细菌、抗生素这三者中，细菌是离散独立的庞大单细胞群体，有足够大的基数和足够短的代时满足各种变异，不存在因为概率限制抗药性发生的问题，只要有变异的可能性则肯定发生，因此每次使用抗生素都是对细菌群体的变异和适应性的筛选，MIC高于用药浓度的菌株必然被筛选出来并迅速增殖成为新的群体[10]。

当然，提高抗生素浓度依然能杀灭菌群并筛选出新的高MIC的菌群[9]。而与之相反，人体是遗传稳定、代时漫长的物种，难以变异，提高用药剂量会增加对人体的毒副作用，而且抗药性菌株会继续感染人。这就是抗药性可怕之处，也是医院重视药敏试验，并通过药敏试验控制抗药性的原因所在[11]。目前，兽医界不仅多重抗药性普遍，而且抗药性水平较高，成为医学界需要面对的严重问题[12]。

1.3 社会与生态本质

从生态学本质讲，人类与微生物争夺食物营养的竞争史是人类发展史的重要组成部分，尽管多数情况下是共生菌的协作。20世纪合成氨工业满足了农作物的生长，足够的食物使更多的人口与更密集的病原菌对垒，这时人类又发现了抗生素，使人类的长寿和集约化养殖业成为现实。在自然界，生物以物种的形式存在，老弱病残大量淘汰，强壮的适应者及其后代延续和改进物种，融入生物界的生态系统。而人性追求长寿，推己及人，以抗生素极力维护老弱病残的人类和动物的生命，这恰恰是抗药性进化的肥沃土壤。由于人类和生态的这种差异，抗生素红利在医院和养殖场的人菌竞争中逐渐消耗，人类进入老龄化时代，集约化养殖进入幼龄化状态，老幼免疫力低下和细菌抗药性的蔓延考验人类的博弈智慧。

有人寄希望于疫苗，实际上对于单一物质，微生物的进化本质是一样的，目前疫苗滥用导致细菌和病毒的变异溢出疫苗的控制。要深刻理解微生物变异的生态本质和减缓驱动力。

2 兽医抗药性特点

抗药性是动态和相对的。药敏试验是把临床剂量能够治愈的绝大部分病原菌的MIC作为敏感临界值S，是选择使用这种抗生素的依据。MIC在S以下，抗生素发挥很好的抗菌活性，并且没有明显毒副作用[11]。问题是细菌注定要生存的，其MIC可能富集在临界值S附近，甚至越界，导致抗药性压力加大。但是只要守住这一界限，抗药性不可能提高很多，因为抗药性水平是与细菌接触的抗生素浓度相抗衡的。严格规范的《抗菌药物临床应用指导原则》[国卫办医发（2015）43号]以用药的责任主体执业医师的处方形式表现于临床，并有抗生素的分级管理，依据是药敏试验，目的是治病，又规矩严整不容触犯，所以医生的用药量上下空间是有限的，抗药性的控制也是较为有效的。这充分体现了药敏试验的博弈逻辑：尽可能保证抗生素对人类整体的有效性。

兽医则有很大差别。根本上，兽药使用是经济行为，而且兽医太少，养殖场和兽药厂太多，养殖场条件千差万别，监管难度大，导致严重的抗药性；而无序无据的用药模式难以开展有效的调控，以降低抗药性；更为忧心的是兽医抗药性蔓延，可能引发公共卫生问题，威胁人类健康和生态安全[13]。

2.1 抗药性监管的缺位和用药的经济考量推高了抗药性

近三十年来，我国引进了大量新兽药，却忽略了药敏试验标准，没有把抗药性作为监管目标。养殖场、饲料厂、兽药厂、屠宰场都可能参与用药过程，但都不承担兽医职责，更多的是权衡用药成本和养殖产出的效益，没有把抗药性对人畜细菌病治疗的公共危害和医疗成本计算在内。这种商业行为不同于医院的救死扶伤，假如1万元的抗生素，能救活20万只肉鸡，获得10万元效益，养殖者毫不犹豫用药，甚至一再加倍用药也是经济合算的。

欧美国家从20世纪70年代就着手建立药敏试验标准和抗药性监测网络，我国卫生部也于1996年采用临床与实验室标准委员会（CLSI）标准，建立了多个监测网，对医院的抗药率进行监控。而兽医界直到2016年山东省才颁布地方标准《兽医病原菌琼脂稀释法药物敏感性试验规范（DB37T 2806—2016）》，建立了兽医抗药性监测网（Varms），但监测主体和对象、目标有待明确。

2.2 责任主体的缺位和量大面广的产业格局加大了监管的难度

以山东省为例，全省数百万畜禽养殖场，1 000余家饲料厂，300多家兽药厂，规模和技术水平不一，高度分散在全省各地，而山东省执业兽医仅1万人，官方兽医不足千人，畜牧兽医监管人员更少。兽药的监管偏重于兽药产品质量和畜产品中药残的化学监测。有限的力量，又缺乏有效的抗药性监测网络，显然不能有效地监管庞大的养殖用药。

我们从2008年开始陆续进行山东省抗药性监测，很快就意识到兽医抗药性水平高、监测量大，需要高效率地检测抗生素对病原菌的MIC，获得MIC频率分布来调控抗生素的使用。用医院的自动化仪器不仅成本高，其网络也无法覆盖分散的养殖场，而且无法获得MIC，为此，我们研制了新型药敏检测仪，兼容琼脂稀释法和肉汤稀释法，兼顾大批量样本和零散样本检测，测定MIC并自动统计上传到山东省兽医抗药性监测网的网站数据库，可以限定一定的时间和空间来检索一种病原菌对多种抗生素或一种抗生素对多种病原菌的MIC频率分布，指导选择相对敏感的抗生素，以与MIC频率分布相匹配的浓度用于兽医临床群体治疗。

统计2008—2014年的监测结果看出，共涉及山东省17地市的13个，30种常用的抗生素，猪、鸡、鸭、奶牛等养殖动物，大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、弯曲杆菌、里默菌、肺炎克雷伯菌等病原菌。以大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌为例，从全省MIC频率分布可以看出：各种抗生素的MIC频率分布分散，表明用药剂量很不一致；MIC主体远高于CLSI标准的抗药性（R）值，仅美罗培南、左氧氟沙星等高级别抗生素敏感；人畜专用抗生素的划分没有意义，存在交叉抗药性。这种状况导致严重的抗药性，使兽药使用处于两难境地：合规用药，疗效“打折”可能亏损；追求疗效，就要违规用药，甚至抗药性病原菌还能威胁人类健康。

2.3 用药模式无序无据，难以开展有效调控

几百万家养殖场户和300多家药企形成多对多的复杂无序市场，而且缺乏药敏试验参照体系和抗药性改进的目标。兽药厂制定所谓的“用药程序”，研究“特殊配方”通过商业行为倾销兽药，所幸近年来明令禁止；养殖场同样缺乏抗药性数据，盲目地轮换用药、聯合用药。如果有一个抗药性监测体系，这些难题都迎刃而解，而且利用兽医抗药性这种经济行为，以抗药性监测结果引导区域内集中使用一两种相对敏感的抗生素或新抗生素，使其他抗生素有恢复敏感的机会。根据抗药性的动态监测结果轮换用药，循序渐进，促使抗药性普遍回落。这样兽药的研发、生产、使用、购销、残留检测，都简化了。加上抗生素替代技术和环境的改善，减低抗药性就成为可能。

2.4 兽医抗药性的开放性可能导致公共卫生问题

与医院的封闭性和技术的成熟度不同，养殖粪污和畜产品都是开放流通的，高抗药性菌株会通过直接接触的饲养员、兽医、屠宰工人传播到人群[14]；会通过畜产品传递到广泛的消费者；粪尿中残留的抗生素会污染土壤、水体、空气，传播到更广泛的环境，并改变环境的微生物生态结构。源头放大效应不能低估，种畜禽场病原微生物净化和抗生素控制尤其重要。

3 兽医抗药性的生态防控

2016年8月5日，国家卫计委、农业部等14部委联合发布了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》，将遏制细菌抗药性提升到国家战略层面，从农牧、医药、卫生、食品等各个环节“发力”，应对越来越紧迫的细菌抗药性挑战，保障食品安全和公共卫生。

行动计划比较清晰地绘制出有效遏制细菌抗药性的“路线图”：即人畜共治、医药同步、防控并举、全面推进。通过新药研发，强化人医、兽医临床用药技术能力等方式，保持和优化药物的有效性；通过抗药性监测、药物分类管理、临床用药管理等方式，控制抗药性的产生和蔓延；充分尊重抗药性产生和传递的自然规律，从畜牧、医药等各个链条环节，整合集成科技研发、监督管理、检验检测、技术培训、宣传引导等多种措施，构建多维度、多层面、多点位的立体协同体系，全面遏制细菌抗药性在人、畜等不同宿主间的产生、传播、跃升和重组。

对于兽医抗药性的遏制目标，具体讲应该是明确的监管和如何使高抗药性水平降下来，与人医、与国际发达国家抗药性控制接轨。在我国目前的抗药性水平下制定新的药敏试验标准，成本和工程巨大，而且提高临床剂量的毒副作用还需要重新评估。

在兽医抗药性监管方面，主体自然是农业部兽医局，需要监管与监测、防控密切结合，组成兽医、微生物学、流行病学、药物学、药理学、生态学、免疫学、生物制药、流通管理、生物统计、经济学、教育、传媒、信息化相结合的综合团队，分责合力，加强与人医、疾控系统的联动交流。由于兽医这一责任主体数量不足，赋权不充分，因此目前可以由集团公司或规模化养殖场的负责人代为负责。养殖用药环节是控制抗药性的根本环节，应纳入地方政府主管部门业绩考核和企业风险评估考核。

养殖业利用生态系统获得养殖效益，这决定了养殖中抗生素的使用很大程度上取决于经济考量，而它分散和开放格局决定了它的生态属性比医院更强。从规范角度看这是劣势，但从调控角度看，有更多的空间和技术手段，尤其目前抗药性水平较高的情况下。在兽医抗药性防控方面，应该发挥监测的调控作用，挖掘生态防控潜力，具体归纳为四个方面。

3.1 精准用药

抗生素的种类较多，给我们有序轮换用药提供了选择。依据抗药性监测的准确结果，指导区域性时段性统一有序地使用敏感抗生素，使其他抗生素有恢复敏感的机会，必要时监管部门和兽药企业采取一致行动。结合敏感新兽药的使用，这一策略会更有效果。这其中不仅包括总体上统一轮换用药，也包括局部联合用药、阶段性禁用某一类抗生素。尽管这样还不合乎药典的规定，但可作为过渡阶段的权宜之计。

3.2 微生态技术

抗药性本质是基因变异的生态选择，有药物选择，也有微生物生态选择。抗药性病原菌不一定是微生物生态中的优势者，健全的消化道、呼吸道菌群是遏制抗药性的重要屏障。目前，微生态制剂蜕化成为益生菌，局限为饲料添加剂目录中的几种，在实际使用中更集中到几种容易生产和储运的益生菌。功能泛泛的一种或组合的几种益生菌固然容易监测，但对消化道复杂的微生态的扰动是有限的。

对于当前面临的病原微生物复杂多样、抗药性基因丰度高、抗生素造成肠道菌群紊乱的状况，需要针对性的策略，即病原微生物净化、抗药性基因丰度最低的肠道完整菌群作为接种物。而符合这一要求的正是SPF鸡肠道菌群。种鸡产种蛋，集中在孵化场孵化，雏鸡进入商品鸡场饲养。孵化提供了一个隔离种鸡与商品鸡的机会，SPF鸡粪菌移植为刚出壳的无菌雏鸡接种了一套净化、低抗药性的完整肠道菌群，以此与商品鸡场的残留菌群渐进竞争，是快速安全降低抗药性的捷径。从商品鸡场的粪菌移植实验结果看，安全可靠，降低抗药性效果明显[15，16]。这种方法也适用于种禽场的净化减抗。人医的粪菌移植成功地治愈克罗恩病也验证了这一思路[17，18]。

3.3 噬菌体

噬菌体是生态系统的重要一员，必然有其生态作用，与营养、免疫和理化因素一起雕琢菌群结构，甚至定点清除病原菌。严重的抗药性促使世界范围内正兴起噬菌体的研究和应用风潮[19-21]。噬菌体必须与病原菌充分接触才能裂解之，而噬菌体与宿主菌之间又存在共进化的依存关系，所以它是降低抗药性的理想工具。

综合各国的应用情况，在皮肤病、烧伤、水产养殖方面应用较为成熟[19]。畜牧业可能在奶牛乳房炎、种禽场净化和雏鸡的孵化方面有大的应用潜力。在肠道保健方面研究还不成熟，因为肠道本身存在复杂的菌群和它们自己的噬菌体，这些与感染的病原菌和使用的噬菌体有交叉作用和稀释作用，但是能降低病原菌一个数量级，因此在集约化养殖的应激状态下，噬菌体的预防作用是可以预期的[20，21]。

3.4 疫苗

尽管细菌的疫苗的特异性和保护率不高，但是针对特定区域流行菌株的疫苗仍然有特殊的预防作用。关键是免疫与病原菌的血清学监测要密切配合。

这四方面的生态防控措施可以协作增效，其基础是系统细致的病原菌病原学和流行病学监测，监测的内容除了致病力外，要根据四种措施的使用情况，针对性监测抗药性、噬菌体分型、血清分型，形成良性互动和封闭控制。

4 展望

继《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020）》发布后，农業部兽医局又提出《全国遏制动物源耐药性行动计划（2017—2020）》，并成立了全国兽药残留与耐药性控制专家委员会，协和医院徐英春教授领衔组建了华人药敏试验委员会（ChiCAST），笔者均为其兽医组组长。国家科技重大专项在“十二五”进行多领域、多学科“超耐药菌流行病学与防控研究”的基础上，“十三五”将进一步研究致病微生物耐药监测关键技术及耐药传播规律，从大公共卫生角度建立国家耐药性监测网络和数据库。2018年是我国抗药性研究与协同控制方面具有里程碑意义的一年，畜牧业将根据自身特点和条件，充分利用生态学原理，有效遏制兽医抗药性，保障公共卫生。

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