杨 琼 戴玉柱 孙长贵 成 军

作者单位：310013 杭州中国人民解放军第一一七医院检验科

肾移植属于实体器官移植（SOT）中最为常见的一类，受者在移植后需要长期服用免疫抑制剂预防移植排斥反应，因此SOT受者机体处于免疫抑制或免疫功能低下状态，容易受到各种感染性疾病的威胁［1-4］。本文报道1例临床表现不典型、多次咽拭子标本检测流感病毒抗原为阴性的肾移植受者甲型H3N2流感病毒合并肺炎链球菌感染的重症肺炎，现将有关病史和实验室检测结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者男，59岁，浙江台州人，农民。2017年2月6日因受凉后出现低热，2月7日出现高热，体温达39℃，少有咳嗽，痰少，稍有胸闷气急，至当地卫生所就诊对症治疗（具体不详），体温稍有下降，症状无改善，于2月8日来本院就诊，实验室检查结果：痰培养见肺炎链球菌生长；血白细胞15.03×109/L，中性粒细胞比例89.6%；C反应蛋白（CRP）80.49mg/L；降钙素原（PCT）＞100ng/ml。影像学CT结果显示：两肺感染首先考虑，右肺部分支气管扩张伴感染。结合病史初步诊断为肺部肺炎链球菌感染并住院接受抗感染（早期经验用药）和对症治疗（免疫抑制剂减量至维持量，增加甲泼尼龙静脉滴注），病情未见改善，期间多次检查呼吸道抗原四项（流感病毒A型抗原、流感病毒B型抗原、合胞病毒抗原、腺病毒抗原）均阴性，2月10日患者体温再度升高，实验室检查结果：血白细胞4.64×109/L，中性粒细胞比例86.5%；CRP 139.51mg/L；查甲型流感病毒通用及分型核酸扩增检测结果为甲型H3N2流感病毒阳性。影像学CT结果显示：右下肺病灶较前片进展，余相仿（见图1）。从而明确该患者为甲型H3N2流感病毒合并肺炎链球菌感染和重症肺炎的诊断，予以吸氧、心电监护、接触隔离、更昔洛韦抗病毒、米卡芬净抗真菌、美罗培南+替考拉宁抗细菌、复方新诺明（SMZ）预防卡氏肺孢子虫肺炎、人免疫球蛋白调节免疫、氨溴索化痰，低剂量泼尼松10mg顿服综合治疗。2月23日CT复检显示：肺部感染已得到控制；实验室检查结果显示患者血白细胞、中性粒细胞比例、CRP、PCT等指标均恢复至正常水平，体温36.7℃；2月24日再次复检甲型流感病毒核酸为阴性，病情明显好转；患者于3月7日康复出院。

1.2 既往史 （1）患者于2012年6月因“尿毒症”在本院行同种异体肾移植术。（2）抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性系统性血管炎。（3）慢性乙型病毒性肝炎。（4）继发性糖尿病。（5）骨质疏松。（6）高胆固醇血症，至今一直服用普乐可复（FK506）及咪唑立宾（不累迪宁）免疫抑制剂、泼尼松、降糖药、降脂药。

1.3 流行病学史或接触史 咳嗽前半月内无家禽活禽接触史。

图1 患者肺部感染进展CT图

2 讨论

流感发病有明显的季节性，北半球的流行时间为每年11月至次年3月，南半球的流行时间为5月至10月［5］。甲型流感病毒是威胁人类健康的重要病原体之一。根据其表面蛋白血凝（HA）和神经氨酸酶（NA），可以将其分为多种亚型，其中H3N2 是目前流行的主要亚型之一。在我国2014～2015流感监测年度中，H3N2亚型流感病毒活动处于较高水平［6］。流感病毒具有基因重配率高、基因变异快等特点是造成流感大流行的重要因素。1968年“香港流感”（H3N2）大流行是由于H2N2流感病毒基因组与禽流感病毒基因组发生重配而成［7-9］，而后由于其抗原发生不断漂移致使多地局部暴发H3N2 流感疫情，给人类健康和生活带来巨大的威胁。尽管流感是一种相对自限的呼吸道感染，但对于＞65岁的老年人群和有基础疾患者群的威胁较大［10］。SOT受者长期处于免疫抑制或免疫力低下状态，属于甲型流感的易感人群及高危人群，易导致呼吸衰竭、多脏器功能损伤并发肺炎等并发症，严重者可导致死亡。

由于本病例患者是肾移植受者，长期服用免疫抑制剂，肺部感染是器官移植的最常见并发症，中老年人、合并糖尿病者（患有基础性疾病者）发生的危险性明显增加，因此初诊时一般考虑为器官移植并发的肺部感染，考虑到季节因素，不排除季节性流感及禽流感病毒感染的可能，但患者口诉受凉后发病且痰培养为肺炎链球菌生长，咽拭子呼吸道抗原多次检测均为阴性，再加上该患者为血细胞计数（白细胞：15.03×109/L）以中性粒细胞为主，CRP、PCT水平升高，影像学又以单侧肺部感染为主，无甲型流感接触史且临床表现不典型（可能是因其特殊的免疫状况导致的），故被诊断为肾移植后肺部肺炎链球菌感染和重症肺炎。虽与治疗相关的实验室指标逐渐下降至正常，但患者的症状未得到明显改善，肺部的感染灶出现了进一步的扩大且炎性渗出增多，提示肺炎未得到控制（见图1），此时进一步进行甲型流感病毒核酸及分型检测结果报告为甲型H3N2流感病毒阳性，从而确诊为甲型H3N2流感病毒合并肺炎链球菌感染和重症肺炎。造成该患者早期未完全明确诊断的原因是患者服用抑制剂使机体免疫力低下而导致甲型H3N2流感病毒、肺炎链球菌的机会感染。

目前，对人感染甲型流感病毒的诊断主要依靠实验室检测结果：甲型流感病毒抗原检测、甲型流感病毒通用及分型核酸扩增检测。抗原检测结果受多种影响因素的干扰（如拭子本身的质量、采集保存的时间和温度以及采样不规范、用药后的干扰、方法灵敏度不高等），以及该患者长期服用免疫抑制剂、采样前又使用了激素和抗生素，可能使上呼吸道病毒抗原表达缺失、抗原性消失或变性，从而导致咽拭子标本的流感病毒抗原检测呈阴性结果，而核酸检测无论分析灵敏度还是诊断灵敏度均高于甲型流感病毒抗原检测［3］，因此当甲型流感抗原检测为阴性时，而临床又高度怀疑甲型流感病毒感染，则应尽早采集标本进行甲型流感核酸检测。

全球每年都有关于SOT受者因为感染流感病毒而肺部感染最终导致排斥甚至死亡的病例报道，肾移植受者感染甲型流感的病例亦偶有报道，一般为甲型H1N1、H7N9引起的感染［2-4］，甲型流感病毒感染（H1N1、H7N9、H3N2）具有引起流感样症状（发热、咳嗽、肌肉酸痛等），严重病例常导致肺部感染（影像学：双侧肺同时受累），实验室检查白细胞检查正常或降低等共同点，而本文报道的甲型H3N2流感病毒合并肺炎链球菌感染患者与常见甲型流感病毒感染患者相比存在不同之处：早期白细胞水平升高，影像学以单侧肺（左侧肺）为主，流感病毒感染的症状和临床表现不典型。无论是H1N1、H7N9还是H3N2等流感病毒对SOT受者的健康都构成巨大威胁，因此要重视SOT受者流感病毒感染的预防工作，国内外有学者［11］提出对肾移植受者进行流感疫苗免疫，但有报道肾移植受者对甲型流感疫苗的接种存在个体差异现象［12］，可能与肾移植后的免疫抑制状态有关，因此疫苗预防仍然是一个艰巨的任务。

综上所述，作者认为：（1）对于临床表现不典型的SOT病例应充分考虑患者自身的特殊性导致对疾病的误诊（如长期使用免疫抑制剂、自身免疫性疾病等）。（2）应当重视是否存在病毒和细菌感染的合并感染。（3）加强移植受者及密切接触人群的主动免疫，积极接种流感的最新疫苗。（4）对于疑似病例或需要排除鉴别诊断，应尽量在用药前从不同部位多次采集标本送检，实验室应采用不同的方法或试剂盒进行平行检测。只有这样才能做到早发现、早报告、早诊断、早治疗。