王冬燕 王梅 米杰 苏珊珊

【摘 要】 目的：观察补阳还五汤加味治疗特发性膜性肾病（IMN）气虚血瘀证的临床疗效。方法：选取特发性膜性肾病患者60例，按就诊顺序随即分为两组，对照组30例在基础治疗上口服阿司匹林（100mg/d），试验组30例在基础治疗的同时给予补阳还五汤加味免煎颗粒（每日1剂）。疗程均为8周。分别观察治疗前后24 h尿蛋白定量（U-TP）、血小板（PLT）、血浆白蛋白（ALB）、纤维蛋白原 （FIB）、D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）及部分活化凝血酶原时间（APTT）的水平。结果：两组治疗前后PLT、APTT、PT比较无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后U-TP、 D-D、FIB均明显下降，血ALB均明显上升，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后比较，试验组U-TP、ALB明显优于对照组（P<0.05），D-D、FIB两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：补阳还五汤加味联合西医治疗IMN气虚血瘀证安全有效。

【关键词】 特發性膜性肾病；补阳还五汤；气虚血瘀证

【中图分类号】R692 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2018）11-0085-03

膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN）是成人常见的肾小球疾病，多数表现为肾病综合征，其病理特点为肾小球上皮下免疫复合物沉积、肾小球基底膜增厚，不伴有明显的炎症反应[1]。原因不明者称为特发性膜性肾病（Idiopathic Menbranuous Nephropathy，IMN）。IMN发病率逐年增高，研究显示膜性肾病患者大约占原发性肾病综合征患者的22%～26%[2]，其中青年患者居多，近5年发病率有明显上升趋势[3]。血栓、栓塞性疾病是常见的并发症，严重影响疾病的预后，积极抗凝是治疗IMN的重要环节，低分子肝素、华法林、阿司匹林等是常用的抗凝药物，频繁的化验检测凝血指标，以及长期用药带来的出血风险，给临床应用带来了困难[4]。笔者临床在西医治疗基础上应用补阳还五汤加味治疗IMN，取得一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2017年6月在我院肾病科收治的IMN（气虚血瘀证）患者，收集病例资料完整的病例共60例，随机分为对照组和试验组各30例。对照组中男性17名，女性13名；年龄30～65岁，平均（47.36±6.72）岁；病程2～26月，平均（9.21±3.85）月。试验组中男性18名，女性12名；年龄29～67岁，平均年龄（48.27±5.46）；病程3～25月，平均（8.90±4.01）月。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照王海燕主编《肾脏病学》第3版[5]制定。临床表现为肾病综合征（①尿蛋白大于3.5g/d；②血浆白蛋白低于30g/L；③水肿；④血脂升高。其中①②两项必须具备）。病理表现：Ⅰ期：GBM外侧的上皮细胞下有小块散在的免疫复合物型电子致密物沉积，GBM无明显增厚。Ⅱ期：GBM外侧的上皮细胞下有较大块的电子致密物沉积，GBM弥漫增厚。Ⅲ期：GBM内大量电子致密物沉积，多呈现弥漫不规则增厚。中医诊断标准：参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定气虚血瘀证诊断标准。气虚证表现：倦怠乏力，少气懒言，食少纳呆，易感冒，腰膝酸痛，脘腹胀满，大便溏，舌淡有齿痕，脉沉细。血瘀证表现：面色晦暗，肌肤甲错，舌质紫暗或有瘀点瘀斑、脉涩或细涩。具备气虚证2和血瘀证1项即可诊断。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：肾活检病理确诊为膜性肾病（Ⅰ-Ⅱ期）；24 h尿蛋白定量>3.5 g，血清白蛋白<30 g/L；肾功能正常（血肌酐<104 μmol/L）；未应用激素及细胞毒药物；患者依从性好，并签署知情同意书。排除标准 各种继发性膜性肾病，合并感染、严重低蛋白血症（白蛋白<20 g/L）、糖尿病、妊娠等。

1.4 治疗方法 基础治疗：两组患者均给予基础治疗。包括：低盐低脂饮食，保证足够的热量；口服缬沙坦（北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217）80 mg/d，血压不达标者加苯磺酸氨氯地平（络活喜，辉瑞制药有限公司，国药准字H10950224）5 mg/d；对症口服呋塞米片（天津力生制药股份有限公司，国药准字 H12020163）20 mg/d；口服辛伐他汀（杭州默沙东制药有限公司，国药准字H19990366）40 mg/d。对照组：在基础治疗的基础上口服阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021）100 mg/d。试验组：在基础治疗的基础上给予补阳还五汤加味免煎颗粒（山东中医药大学附属医院门诊及病房药房），每日1剂，分早晚2次服用。药物组成：生黄芪60 g，白术15 g，防风9 g，当归12 g，川芎9 g，赤芍12 g，红花10 g，地龙9 g，水蛭3 g，山药15 g，山萸肉12 g，芡实30 g，金樱子15 g，王不留行15 g，车前子15 g。两组疗程均为8周。

1.5 检测指标 分别于治疗前和治疗结束时检测下列指标。检测24 h尿蛋白定量（U-TP），血小板（PLT），血浆白蛋白（ALB），纤维蛋白原 （FIB），D-二聚体（D-D），凝血酶原时间（PT），部分活化凝血酶原时间（APTT）。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0数据软件包进行分析，计量资料用均数加减标准差（x±s）表示，行t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后U-TP、ALB、PLT比较 两组治疗前U-TP、ALB、PLT比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后PLT比较无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后尿蛋白均明显下降，血白蛋白均明显上升，与治疗前比较有统计学意义（P<0.05），两组治疗后比较，试验组明显优于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后APTT、PT、D-D、FIB比较 两组治疗前APTT、PT、D-D、FIB比较无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后APTT、PT比较无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后D-D、FIB均明显降低，与治疗前比较有统计学意义（P<0.05），两组治疗后D-D、FIB比较无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

慢性肾脏病患者体内存在着不同程度的高凝状态，其中膜性肾病的凝血指标明显高于其它病理类型，易并发血栓栓塞性疾病，有研究[7]证明，表现为肾病综合征的IMN患者血栓栓塞症发生率高达36%。导致高凝的原因很多，如低蛋白血症、高脂血症等导致的血液粘稠度增加，机体凝血、纤溶系统的紊乱以及血小板活化和功能的异常。临床研究提示，慢性肾脏病的高凝状态与肾脏病变的严重程度相关，随着肾小球滤过率的下降，患者体内D-二聚体、纤维蛋白单体含量、内皮素等凝血指标成逐渐升高趋势[8-9]。高凝状态不仅导致血栓栓塞性疾病的发生，还加速肾小球内微循环障碍，促进肾小球硬化和肾间质纤维化[10]。合理抗凝不仅能有效防治血栓性并发症，也能改善疾病的预后。

阿司匹林是前列腺素環氧合酶抑制剂，通过抑制血小板内血栓素A2的生物合成，抑制血小板的聚集，是预防血栓性疾病的常用药物，广泛用于IMN的院外长期抗凝治疗[4]。有研究[11]证明IMN血清白蛋白低于20～30g/L 之间的患者，给予阿司匹林抗凝，能有效预防血栓性疾病。阿司匹林属于非甾体类药物，研究证明其引起的药物不良反应位居前列，以皮疹和肝功能损害最为常见，其次是消化道症状[12]，而最严重的是胃溃疡出血[13]。此外，长期用药的患者可出现不同程度的“阿司匹林抵抗”，致不能有效预防血栓的发生[14]。总之，阿司匹林预防血栓存在诸多风险，其疗效亦存在相对不确定性，从中医中药中探索疗效可靠、副作用小的抗凝药物，成为临床亟待解决的问题。

特发性膜性肾病属中医学“水肿”范畴，主要是由于先天禀赋不足，加之后天饮食劳倦失养，致肺脾肾亏虚，不能正常运化、代谢水湿，导致体内水液潴留。脾肾亏虚，不能固摄精微物质，使精微外泄，出现蛋白尿。正气亏虚，卫外不固，则易于感冒，致疾病频繁复发，缠绵难愈。气为血之帅，气虚无力推动血行，加之久病入络，出现脉络瘀阻。“血不利则为水”，瘀血使水肿加重，湿瘀并行，胶着于体内，进一步阻碍气血运行，加重血瘀。因此，脾肾气血亏虚，水湿瘀血互结是IMN的基本病机，气虚血瘀证是最常见的证型。免疫复合物型电子致密物沿肾小球基底膜（GBM）呈颗粒状、弥漫性沉积，GBM增厚是膜性肾病特征性的病理改变[15]。笔者结合临床观察发现电子致密物的沉积和GBM的增厚的程度与血瘀证密切相关，因此将其列为血瘀证的主证。将宏观辨证与微观辨证紧密结合，重用活血化瘀通络药物来治疗IMN。

补阳还五汤出自清代王清任的《医林改错》，是补气活血的代表方，临床常用于血栓栓塞性疾病的治疗及预防，有学者对其抗凝血机制进行了研究，证明补阳还五汤复方及其单味药都有良好的抗血小板聚集的作用[16]。笔者结合IMN的疾病特点，使用补阳还五汤加味治疗，方中重用黄芪，大补元气，气旺以促血行，祛瘀而不伤正，又能助活血药物之力；其二，重用活血化瘀药物，尤其应用地龙、水蛭虫类药物，加强活血通络的作用；其三，酌加补肾固涩药物，以减少尿蛋白。通过临床观察证明加味补阳还五汤的抗凝效果与阿司匹林相当，不增加出血的风险，既能益气活血利水，又能补肾固涩，标本同治，减少尿蛋白，促进疾病缓解。但是本研究样本量较小，随访时间较短，亟待更大样本、长疗程的临床观察。

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