徐卫国 张 嵩 何 锋 危志鹏

（江西亿友药业有限公司，江西抚州331800）

0 引言

注射剂是指可直接注入人体的给药剂型，包括溶液剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，以及注射用微球、纳米乳和脂质体等特殊注射剂。由于注射剂是直接通过注入人体发挥药效，所以它是风险最高的剂型之一。

2016年，国务院办公厅发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，开始启动仿制药一致性评价工作；2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出力争用5～10年时间基本完成对已上市药品注射制剂的再评价工作。这是我国首次在国家层面上提出注射剂需开展仿制药一致性评价，可见其分量之重。

2018年7月6日，全国药品监管工作座谈会在京召开，国家药监局党组书记、副局长李利，国家药监局局长焦红出席会议并讲话。焦红对下半年工作做了具体部署：“要简政放权，深化审评审批制度改革；进一步健全监管法规和制度体系，加快药品医疗器械审评审批工作，不断完善仿制药质量和疗效一致性评价的政策措施，提高审评审批质量和效率；启动药品注射剂再评价工作。”

1 注射剂仿制药一致性评价技术要求的解读和分析

为落实中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》以及《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的政策要求，国家药监局药审中心组织起草了《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，向社会公开征求意见。

下面笔者针对此次征求意见稿内容，对其进行简要解读和分析。

1.1 没有限定首批开展注射剂一致性评价的范围

本次征求意见稿并没有提及所针对的注射剂的通用名范围，除了提到氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价范围以外，意味着几乎所有注射剂都要开展一致性评价工作。不具有完整、充分的安全性、有效性数据的已上市注射剂，都要开展药品再评价；原研药品已经停止生产，且不在美国橙皮书上标识为RS的产品，预计也都要开展再评价。

1.2 没有限定注射剂窗口期

政策原则上要求化学药口服固体制剂289目录上的产品在2018年年底完成一致性评价工作，笔者觉得时机不够成熟，想要在2018年年底完成注射剂一致性评价工作尚有困难。注射剂再评价工作预计需要5～10年完成，而一致性评价属于再评价范围内，由此可以推测，注射剂的窗口期要到2023—2028年，时机才比较成熟。

1.3 注射剂品种一致性评价耗时较长

注射剂品种一致性评价前期的药学研究预计要耗时6～9个月，注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时还应进行中间条件试验考察。

对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书，对注射剂进行临床配伍的稳定性研究，至少包括两批样品（建议其中一批为近效期样品）；若在临床配伍过程中注射剂质量发生显著性变化，需与参比制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度与参比制剂等同。

注射剂的有效期一般为2年，这意味着项目申报最快要2年，加上参比制剂的购买等，预计一个注射剂品种的一致性评价工作要耗时3年。

特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）的一致性评价还需参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，并且采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验，加上临床试验时间，相关特殊注射剂预计还要多花2年时间才能完成一致性评价工作。

1.4 不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃

根据征求意见稿规定，注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的药包材标准，不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。由此可预见，首先受到冲击的是低硼硅玻璃和钠钙玻璃的生产企业，其次就是使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃的药品生产企业，需要变更包装材料和容器。

1.5 过量灌装要和原研药品一致

根据征求意见稿内容，如原研药品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研药品保持一致，如不一致需提供合理性论证。根据FDA要求，仿制药的过量灌装应该采取适当抽样的研究方法。但是，2015年版《中国药典》要求，对于灌装标示装量为不大于50m L的注射剂，应按表1灌装要求适当增加装量。除另有规定外，多剂量包装的注射剂，每一容量装置一般不得超过10次注射量。

大多数国内药品生产厂家只是根据《中国药典》的灌装要求进行灌装，而没有研究过注射液原研药品的过量灌装情况。

1.6 改规格、改剂型、改盐基注射剂

改规格方面，在适应证相同的情况下，不得改变注射剂原批准的用法、用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。由于单次最小给药剂量往往是成年人的剂量，小于单次最小给药剂量的考虑往往与儿科药相关，个别小于单次最小给药剂量的，未必在美国、欧盟或日本获准上市，但存在于WHO的儿童基本药品目录中。

表1 灌装要求

改剂型方面，大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的，应具有明显的临床优势证明。根据征求稿意见，预计上述剂型属于改剂型范围的都要补做临床试验，给不出临床优势证明的产品将面临批文不保的风险。

改盐基注射剂系指注射剂中活性成分的盐基与参比制剂不一致的注射剂，包括改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子，对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等。改盐基注射剂需要具有明显的临床优势。药学研究均要求与被改盐基药品对照，进行对比试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。改盐基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。未在美国、欧盟或日本上市的改盐基注射剂产品被淘汰的概率非常大。

1.7 生产过程加活性炭的企业要重新改工艺

本次征求意见稿要求，注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包材、生产设备等的控制。这意味着生产工艺有活性炭的所有化学仿制药（注射剂）全部都可能要改工艺，工作量巨大。

1.8 评价层次

值得一提的是，本次征求意见稿明确提出了“一致性评价”和“再评价”两个概念。对于找不到参比制剂的药品，用“一致性评价”概念是不准确的，而用“再评价”更科学。“一致性评价”更适合那些能够找到参比制剂、原研药品的化学药品。“再评价”用于中药注射剂更加合适、合理。已上市注射剂不具有完整、充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。

那些找不到参比制剂的品种（国外上市，现已撤市；或者在印度、南非、巴西等国上市，但没有在欧美日上市的品种）需要开展再评价，改规格、改剂型的品种也需要做再评价工作。而再评价对企业的影响远远大于一致性评价。

以阿奇霉素为例，原研企业辉瑞在全球只有注射用阿奇霉素500mg这一规格（剂型为冻干粉针），但国内阿奇霉素的种类非常多，比如盐酸阿奇霉素注射液、注射用盐酸阿奇霉素、阿奇霉素葡萄糖注射液等等。注射液再评价强调的是“临床优势”而非商业价值，企业要说清楚自己品种的临床优势并非易事，很可能就没办法通过药品再评价，面临淘汰。

1.9 一致性评价对医药企业的影响

对于中小企业来说，口服固体制剂的仿制药一致性评价、两票制等政策已经对其经营造成了很大的影响，注射剂一致性评价又将是一次重击。

注射剂一致性评价会带来两大成本的增加，一是研发成本，二是生产成本。一致性评价的研发成本是一次性投入的，通过评价后就无需再投入，然而通过一致性评价之后的生产成本一定会增加。通过评价后，对药品的要求会整体提升，原料、辅料、设备、工艺环节都需提升档次，这些成本会持续增加在生产成本中。

我国有些国际化企业的注射剂仿制药完全是按照欧美要求来做的，注射剂仿制药产品已经出口欧美等国，其在国外积累的注射剂仿制药的一致性评价工作经验同样适用国内注射剂的一致性评价。这些企业生产的产品，既在中国申报，又在欧美申报，在国内还会享受优先审评审批、视为通过一致性评价等政策待遇，所以注射剂一致性评价对国际化企业来说也是一次利好。

总体来说，注射剂一致性评价对企业有较大的影响，预计最终批文只能保留30%～40%。一致性评价对那些有较强研发实力的制药企业来说是机遇，可以选择申报一些有市场前景的仿制药品种。从技术角度上讲，仿制药一致性评价和重新申报一个仿制药品种相差不大，包括杂质谱控制、胶塞影响、原料药的关键作用、普通注射剂和特殊注射剂评价过程中的工艺策略等，它们的标准是统一的。经过一致性评价淘汰筛选后，注射剂的品种优势将会凸显。

2 国内化学仿制药注射剂的常见问题分析

2.1 改规格、改剂型、改盐基注射剂的品种

立题合理性问题突出表现在改规格、改剂型、改盐基注射剂的品种（“三改”）上，征求意见稿中明确指出：改规格品种需要根据说明书用量，论证其科学性、合理性和必要性；改剂型和改盐基品种则需要有明确的临床优势证明。

2.2 处方工艺与原研制剂不一致

国内注射剂仿制药经常随意更改辅料种类和用量，特别是对于一些重要的功能性辅料的改变，应该考虑其安全性和有效性。如注射用伏立康唑原研制剂（威凡）采用磺丁基-β-环糊精（SBE-β-CD）进行增溶，而国内产品处方不尽相同，有的采用专用溶剂（丙二醇和乙醇混合溶液）进行溶解，有的采用羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）进行增溶。现研究表明，SBE-β-CD对伏立康唑的增溶效果要远优于HP-β-CD，相同辅料用量的情况下，SBE-β-CD对伏立康唑的增溶效果至少为HP-β-CD的2倍。

2.3 原辅料质量是关键

2015版《中国药典》四部注射剂通则（0102）中明确规定：注射剂所用的原辅料应对来源及生产工艺等环节进行严格控制，并应符合注射用质量要求。

对于注射剂仿制药而言，通常原辅料可能会有多个来源，建议对不同来源的原辅料进行质量对比研究，优选质量较好的，且应提供供应商审计情况，同时关注原辅料药是否符合注射剂使用要求。

对于注射剂生产必须使用注射用原辅料这一点，谁来对其负责事中、事后监督？使用口服级别原辅料生产注射剂存在哪些风险？风险程度有多大？尚无人知晓。使用口服级别原辅料生产注射剂的危害：（1）口服级别原辅料不控制细菌内毒素或热原，在临床上使用时，会增加热原反应发生率；（2）不严格控制原辅料的有机溶剂残留和有关杂质，会增加对人体肝、肾、血液系统的损害，明显增加人体毒性，增加不良反应或药害事件；（3）注射剂是高风险品种，直接进入血管中的危害不可预估。

原国家药品监督管理局《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》规定：“生产注射液时，有注射用原料药上市的，应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。”关键是当时没有注射级别的原料上市，大多采用口服级别的原料经精制来申报注射剂。企业如何精制？精制工艺是什么？文中明确规定：“采用自行精制的注射级原料药投料，需给出精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等，以判断精制产品的质量控制是否符合注射用要求。”

制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的要求，对原料药来源和质量进行全面审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。直接用口服级别原料生产注射剂药品的风险极大，会对患者生命安全造成极大的隐患，也是对患者生命极不负责的行为。

2.4 需要加强质量控制

曾经我国对仿制药质量对比研究不够重视，常以仿制标准，如进口注册标准或《中国药典》为主要目标，因此常出现质量标准一致，但质量不一致的情况。例如，维生素C注射液收载于2015版《中国药典》二部中，其标准未制定有关物质检查项。有学者对国内维生素C注射液进行了质量评价，结果表明，68批样品中有6批杂质总量超过1.0%，建议需要进一步完善质量标准，增加有关物质检查项。

此外，还应重点关注降解杂质，包括可能与处方中辅料，如抗氧剂或包材形成新的杂质。建议研究者应对国内外药典收载的杂质进行全面分析，对所采用的原料药的合成工艺路线进行详细分析，区别工艺杂质、降解杂质，对于新增杂质，应根据ICH Q3A和3B要求进行合理分析，区别报告限、鉴定限和质控限。比如，国内生产的口服用盐酸溴已新原料仅控制1个杂质I，但亿友药业生产的注射用盐酸溴已新原料控制5个杂质，同时控制细菌内毒素或热原，与质量标准完全不一样，且该质量标准高于日本药典和欧洲药典，值得国内所有生产盐酸溴已新注射剂生产药企重点思考和关注。

2.5 稳定性较差或贮藏条件与原研制剂不一致

稳定性试验是确定药品贮藏条件的重要依据之一。我国许多早期仿制的注射剂品种未与原研制剂进行全面的质量对比，并依据稳定性研究结果确定贮藏条件，上市后暴露出很多药品质量问题。例如，利福霉素钠及其注射液的仿制均在2005年以前，其原研制剂说明书规定的贮藏条件为“2～8℃冷藏”，同时英国药典和欧洲药典对原料药的贮藏要求均为“2～8℃冷藏”。但是，我国颁布的标准中原料药及注射用的贮藏条件均为“在凉暗处保存”（不超过20℃），导致国内生产的利福霉素钠注射液的有关物质远远高于原研制剂。

3 结语

注射剂由于其特殊的给药特点，各国药监部门均将其视为风险程度最高的品种之一。开展注射剂仿制药一致性评价，有利于建立和健全注射剂仿制药品的研发风险质控体系，全面提升我国注射剂仿制药的质量水平。对于特殊注射剂而言，由于其技术难度较高、生产工艺复杂，可借助特殊注射剂的一致性评价工作，提升企业的制剂生产技术能力，增强企业的竞争力。相信开展注射剂仿制药一致性评价后，民众用药会更加安全有效。