周颖，王勇，袁建松，乔树宾

方法：入选2016-01至2016-12就诊于中日友好医院心内科的280例拟行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的STEMI患者，PCI前（入院即刻）检测血清生化指标及血清Apelin水平，根据入院冠状动脉造影罪犯血管心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分为两组：自然再通组（TIMI血流2～3级，n=57）和非自然再通组（TIMI血流0～1级，n=223）。应用多变量Logistic回归分析明确自然再通的独立预测因素。

结果：自然再通组血清Apelin水平明显高于非自然再通组[（0.82±0.34）ng/ml vs（0.35±0.22）ng/ml，P=0.04]。多变量Logistic回归分析显示，血清Apelin水平是自然再通的独立预测因素（OR= 2.18, 95% CI :1.10～4.33，P=0.01）。受试者工作特征曲线显示，以0.75 ng/ml为临界值预测自然再通的预测价值敏感度为77%，特异度为81%。

结论：血清Apelin水平升高是STEMI患者梗死相关血管自然再通的独立预测因子，测定血清Apelin水平对STEMI患者自然再通有较高的预测价值。

对于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者而言，尽快开通梗死相关动脉，使缺血心肌得到快速而有效的再灌注是减少梗死面积，改善预后的最有效途径[1]。7%～27%的STEMI患者可出现梗死相关动脉的自然再通（SR）[2]。研究发现，自然再通与心肌功能的改善、死亡率的降低、更好的临床预后及主要不良心血管事件（MACE）发生率的降低密切相关[3]。在STEMI患者中，梗死相关动脉在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前发生自然再通相当于部分或完全血运重建，与非自然再通的患者相比有更低的死亡率和MACE发生率。Apelin是牛胃分泌物中提取出的血管紧张素I型受体相关蛋白（APJ）的内源性配体，与APJ构成Apelin/APJ系统[4]。研究发现，Apelin与冠状动脉粥样硬化的病程进展呈负相关[5]，发生自然再通的STEMI患者的血清Apelin水平与非自然再通患者相比可能会有所不同。本研究旨在探讨拟行PCI的STEMI患者血清Apelin水平与自然再通的相关性，以及Apelin在预测STEMI患者发生自然再通方面的价值。

1 资料与方法

研究对象：入选2016-01至2016-12就诊于中日友好医院心内科的280例拟行PCI术的STEMI患者。根据入院冠状动脉造影罪犯血管心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分为两组：自然再通组（TIMI血流2～3级，n=57）和非自然再通组（TIMI血流0～1级，n=223）。STEMI被定义为：持续缺血性胸痛＞30 min，心电图提示胸前导联2个或2个以上相邻导联ST段抬高＞0.2 mV。所有入选患者均通过冠状动脉造影明确诊断。排除就诊时间＞发病12 h，近期感染、严重肝肾功能不全以及肿瘤患者。记录入选患者的病史及心血管危险因素（如糖尿病、原发性高血压、高脂血症、既往心肌梗死病史、卒中史、慢性肾功能不全史、吸烟史以及心血管病家族史），生命体征及实验室检查数据。所有的患者都接受标准的冠心病二级预防治疗：阿司匹林、氯比格雷、β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和他汀类药物。

血清Apelin及生化指标检测：所有入选患者PCI前（入院即刻），在使用任何药物之前，抽取外周静脉血检测血清生化指标、Apelin、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）及同型半胱氨酸。PCI后（入院后24小时）复查血清Apelin及NT-proBNP水平。使用酶联免疫分析方法检测血清Apelin水平（Phoenix Pharmaceuticals，Burlingame，CA，USA，产品编号：FEK-057-15）。该酶联免疫分析试剂盒与 Apelin-12、Apelin-13和Apelin-36有交 叉免疫反应（CV 3.8%；最低检测值20 pg/ml）。NT-proBNP水平采用化学发光法检测（CV2%；最低检测值5 pg/ml）。血清同型半胱氨酸、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖、尿酸、血肌酐水平均采用自动化学检测仪（Abbott Aeroset，Minnesota）测定。心肌肌钙蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶 （CKMB）均使用Elecsys 2010/cobase 411检测仪（Roche Diagnostics，Basel，Switzerland）分别采用第四代法和电化学发光免疫分析法进行检测。

冠状动脉造影术：STEMI患者在入院后立即行冠状动脉造影术，由两位有经验的介入心脏病学医生行定量冠状动脉造影术。入选患者的冠状动脉造影结果由定量冠状动脉造影评分系统进行定量，得出Genesi评分，并根据造影结果明确TIMI血流。对入选患者进行冠状动脉Gesini评分，以及PCI。

超声心动图检查：入院24小时内所有入选患者均接受经胸超声心动图检查（IE33，Philips ），记录左心室射血分数（LVEF，采用Simpson法测定）、左心室短轴缩短率（LVFS）、二尖瓣舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速度（E/A），二尖瓣舒张早期最大峰值速度/二尖瓣环室间隔侧组织多普勒（E/e’）。

统计学方法：采用SPSS 17.0进行统计学分析。正态分布的连续变量采用均数±标准差表示，非正态分布则以四分位数（P25，P75）表示。连续变量正常分布时采用t检验，连续变量不正常分布时（比如Gensini评分等数据）采用秩和检验。分类变量以百分比（率）表示，采用卡方检验。采用多变量Logistic回归分析明确自然再通的独立预测因子。单变量分析中所有有显著性差异的参数均被选入多变量分析模型。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析明确Apelin预测自然再通的最佳临界值，计算曲线下面积（AUC）来评价统计方法的准确性。双侧P值＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基线特征比较（表1）：非自然再通组的梗死前心绞痛发生率、吸烟及糖尿病高于自然再通组（P均＜0.05）。非自然再通组患者的血清cTnI峰值水平、NT-proBNP水平、Killip心功能分级Ⅱ～Ⅲ级发生率、同型半胱氨酸、血尿酸、空腹血糖、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平均明显高于自然再通组（P均＜0.05）；非自然再通组患者的血清Apelin水平明显低于自然再通组患者（P＜0.05），差异均有统计学意义。自然再通组患者的住院死亡率低于非自然再通组（2.0% vs 2.7%），但差异没有统计学意义（P＞0.05）。

两组患者心脏结构及功能比较（表2）：自然再通组患者的LVEF和LVFS明显高于非自然再通组（P均＜0.05）。两组患者的E/A比值差异无统计学意义（P＞0.05），但是自然再通组患者的E/e’ 比值明显低于非自然再通组（P＜0.05）。

两组患者的血清Apelin水平：PCI前（入院即刻），非自然再通组的Apelin水平明显低于自然再通组[（0.35±0.22） ng/ml vs （0.82±0.34） ng/ml，P=0.04]；PCI后（入院24小时），非自然再通组的血清Apelin水平较前有所升高，但仍然低于自然再通组患者同一时期的血清Apelin水平[（0.74±0.36）ng/ml vs（1.35±0.48） ng/ml，P=0.01]。PCI前（入院即刻），自然再通组的NT-proBNP水平明显低于非自然再通组[（712.88±65.74） pg/ml vs （2 120.44±110.82） pg/ml，P=0.01]；PCI后（入院24小时），自然再通组的血清NT-proBNP水平仍然低于非自然再通组患者同一时期的血清NT-proBNP水平 [（704.33±54.28） pg/ml vs（2 031.51±107.84）pg/ml，P=0.01]。

表1 两组患者的基线特征比较（±s）

表1 两组患者的基线特征比较（±s）

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；cTnI：心肌肌钙蛋白 I；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；eGFR：估计肾小球滤过率。与非自然再通组比较*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

自然再通组(n=57)年龄 (岁) 66.45±15.86 65.74±13.27男性[例 (%)] 144 (64.5) 35 (61.4)收缩压 (mmHg) 108.76±23.42 112.79±22.83舒张压 (mmHg) 71.55±9.47 74.83±8.52心率 (次/min) 64.97±15.72 69.12±11.04既往心肌梗死病史[例 (%)] 15 (6.7) 5 (8.8)心肌梗死前心绞痛[例 (%)] 153 (68.6) 18 (31.6)*冠状动脉旁路移植术史[例 (%)] 9 (4.0) 2 (3.5)PCI史[例 (%)] 10 (4.5) 3 (5.3)糖尿病或糖耐量受损或空腹血糖受损[例 (%)]项目 非自然再通组(n=223)117 (52.5) 18 (31.6)*目前吸烟[例 (%)] 125 (56.0) 17 (29.8)*高血压[例 (%)] 92 (41.2) 21 (36.8)高脂血症[例 (%)] 92 (41.2) 22 (38.6)心原性休克[例 (%)] 13 (5.8) 10 (1.7)Killip心功能分级Ⅱ～Ⅲ级[例 (%)] 100 (44.8) 6 (10.5)*住院死亡率[例 (%)] 6 (2.7) 1 (2.0)血清cTnI峰值水平 (ng/ml) 51.86±3.24 15.44±7.91*NT-proBNP (pg/ml) 2 120.44±110.82 712.88±65.74*总胆固醇 (mmol/L) 6.72±0.73 5.24±0.63*低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 3.20±1.53 2.05±0.94*高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 0.85±0.13 0.79±0.24空腹血糖 (mmol/L) 9.26±1.75 8.01±1.64*血肌酐 (μ mol/L) 91.22±18.47 95.42±14.88 eGFR[ml/ (min·1.73m2)] 74.04±9.55 70.92±18.74血小板计数 (×109/L) 287.43±71.54 305.92±62.13同型半胱氨酸 (μmol/L) 16.71±3.85 6.06±4.25*血尿酸 (μ mol/L) 422.43±12.24 336.74±9.23*Apelin (ng/ml) 0.35±0.22 0.82±0.34*

表2 两组患者的超声心动图参数比较（±s）

表2 两组患者的超声心动图参数比较（±s）

注： LVEF: 左心室射血分数；LVFS：左心室短轴缩短率；E峰：二尖瓣舒张早期最大峰值速度；A峰：二尖瓣舒张晚期最大峰值速度；e’：二尖瓣环室间隔侧组织多普勒；E/e’比值用以评估左心室舒张功能。与非自然再通组比较*P＜0.05

项目 非自然再通组(n=223) 自然再通组(n=57)LVEF(%) 37.8±12.7 52.3±10.6*LVFS(%) 19.7±11.6 26.8±10.5*E/A 比值 1.42±0.41 1.37±0.34 E/e’比值 14.34±2.91 7.13±2.76*

两组患者的冠状动脉造影结果（表3）：所有入选患者（n=280）成功地进行了冠状动脉造影。两组的平均处理时间分别是221（172，375） min和204（104，338） min（P＞0.05）。与非自然再通组相比，自然再通组的PCI术前Gensini评分较低（P=0.02），PCI成功率较高（P=0.03）。

表3 两组患者的冠状动脉造影结果比较[例(%)]

血清Apelin水平与冠状动脉Gensini 评分的多因素回归分析：多因素回归分析评价了入选患者的冠状动脉Gensini评分与血清Apelin水平、NT-proBNP水平之间的关联，结果显示冠状动脉Gensini评分与血清Apelin值呈负相关（r=-0.393，P=0.007）;而NT-proBNP则与Gensini评分不相关（r=0.009，P＞0.05）。

自然再通的独立预测因素：单变量分析中所有有显著性差异的参数均被选入多变量分析模型（血清Apelin水平、NT-proBNP、心肌梗死前心绞痛、Killip心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、LVEF、血尿酸、血同型半胱氨酸）。多变量Logistic回归分析显示，血清Apelin水平是自然再通的独立预测因素（OR= 2.18，95% CI :1.10～4.33，P=0.01）（表 4）。ROC 曲线分析显示，Apelin预测自然再通的最佳临界值是0.75 ng/ml（敏感度77%，特异度81%）。AUC是0.85 （95%CI: 0.77～0.89，P＜0.001）。

表4 ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗前自然再通的独立预测因素分析

3 讨论

PCI是STEMI患者急诊首选的再灌注治疗方法。而在已经确认罪犯血管再通的情况下，PCI患者预后更佳[6]。PCI术前自然再通患者心肌梗死6个月后与非自然再通患者相比，其心力衰竭发生率较低，临床预后均更好[7]。

Apelin是血管紧张素1型受体相关蛋白（APJ）的内源性配体[4，8]。研究发现Apelin与动脉粥样硬化密切相关[9-11]。血清Apelin水平可以预测急性心肌梗死患者的主要心血管事件，低水平的Apelin水平与高的MACE发生率相关[12]。发生心肌梗死心肌受损时，血清Apelin水平较正常人低，且Apelin水平与冠状动脉粥样硬化严重程度负相关[12]，那么在心肌受损相对较少的自然再通患者中，Apelin水平与非自然再通患者相比可能会有所不同。因此，我们探讨了STEMI的患者的血清Apelin水平与自然再通发生率之间的关系，研究Apelin是否可以作为急性心肌梗死患者血运重建前自然再通的预测因子。

本研究发现，第一，自然再通组的患者临床表现更好，包括Killip心功能分级更低、cTnI峰值水平更低、NT-proBNP水平更低和院内死亡率更低，以及更好的左心室收缩功能及舒张功能。非自然再通患者具有更多动脉粥样硬化危险因素（比如吸烟、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等）。这与既往的研究结果基本一致[13]。第二，入院即刻PCI术前，非自然再通组患者的血清Apelin水平明显低于自然再通组。PCI术后入院24小时非自然再通组患者的血清Apelin水平较前有所升高，但仍低于同时间自然再通组患者血清Apelin水平。进一步对传统心血管危险因素进行回归分析后，我们发现血清Apelin水平是STEMI患者发生自然再通的独立预测因素。

血清Apelin主要来源于心肌组织，血清Apelin水平与心肌组织内Apelin水平呈正相关[14]。体外培养大鼠心肌细胞，给予慢性压力负荷，Apelin mRNA的合成可以明显下调[14]。心肌梗死后梗死区域心肌伸展扩张，非梗死区域的心肌也开始发生形态学改变，左心室整体形态发生改变，随之而来的就是左心室充盈压升高，这种几何学形态的改变带来的压力负荷可能下调Apelin mRNA的表达，抑制Apelin的合成。这可能与本研究中发现的心肌梗死后血清Apelin水平下降相关。既然PCI术前自然再通等同于部分血运重建，心肌受损范围小于非自然再通组，心室几何学扩张及重塑范围较少，那么就可以解释自然再通组血清Apelin水平较非自然再通组高。

既往动物研究及人体研究发现急性心肌梗死早期Apelin有有益的作用。体外培养的大鼠心肌细胞，无论功能正常或衰竭，Apelin均可以促进肌动蛋白缩短，增强其收缩力。在急性心肌梗死的大鼠模型中，静脉给予Apelin可以在不增加左心室舒张末压的同时提高每搏输出量[15]。慢性心力衰竭的患者血清Apelin水平与心力衰竭程度、左心室射血分数及峰值氧饱和度明显相关。心力衰竭患者心脏进行再同步化治疗（CRT）和植入左心室辅助装置后，随着心功能的改善，血清Apelin水平有明显升高[16]。这些数据说明Apelin有心脏保护作用，与本研究自然再通组的STEMI患者血清Apelin水平较非自然再通组患者高，且在非自然再通的患者中，即使PCI术后，Apelin偏低的情况还会持续至少24小时的发现一致。

本研究发现Apelin是STEMI患者发生自然再通的独立预测因素，入院Apelin水平＞0.75 ng/ml说明患者发生自然再通的几率较高，相比不发生自然再通的患者而言，此类患者临床表现及预后较好，同时，入院Apelin较低则与非自然再通相关。本研究结果有助于我们更快发现容易发生自然再通、临床预后较好的和不容易发生自然再通、临床预后较差的STEMI患者。因此，Apelin可以作为预测STEMI患者罪犯血管自然再通，以及临床预后的因子之一。