王桂倩，谢雁鸣，王连心△，王 群，贾萍萍，凤 博

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.北京工业大学，北京 100124； 3.中国人民大学统计学院，北京 100872)

清开灵注射液具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效，临床治疗上呼吸道感染、流行性腮腺炎、急性湿疹等疾病疗效显著[1]。随着清开灵注射液的日益广泛应用，其药品不良反应的报道也不断出现。《国家药品不良反应监测年度报告(2015年)》显示，2015年中药注射剂报告数量排名前五名的药品中清开灵注射液居首位[2]。2016年发布的《联邦食物、药品和化妆品法案》第5章中增加一条修正条款：“利用真实世界证据”。真实世界证据(RWE)是从传统临床科研以外的多个数据集中挖掘出的信息，涉及的数据集有电子病历、医保理赔、疾病登记库等[3]。基于观察性研究设计的真实世界研究，往往不局限于特定人群和研究周期，可以更广泛地探索干预措施的疗效。

本研究基于RWE的数据来源大型三级甲等医院信息系统，发现疑似使用清开灵注射液后出现肾功能异常患者的临床特征，探索使用清开灵注射液后出现肾功能异常的高危影响因素，从临床上提早预防，更加合理安全用药。

1 材料与方法

1.1 数据来源

基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的300余万例HIS数据仓库[4]，提取住院患者中至少使用过1次清开灵注射液的患者共12385例来自16家医院。

数据提取过程如下：一是判断肾功能异常的理化指标选择的是血肌酐、血尿素氮；二是将纳入患者用药前 7 d 内最后1次实验室检验的理化指标值定义为“用药前理化指标值”，停药后第1次实验室检验(须在停药后7 d内进行)的理化指标值定义为“用药后理化指标值”；三是对用药前后2次理化指标值进行比较；四是肾功能异常标准为以下2种情况用药前理化指标值正常、用药后理化指标值异常，或用药前理化指标值异常，用药后理化指标值更加异常的患者，其中判断肾功能异常的标准是血肌酐、血尿素氮其中任意一项高于正常上限1.1倍，最终共提取肾功能异常患者49例。

1.2 数据标准化

为方便分析对数据进行规范化处理。参照西医《诊断学》7版对西医诊断信息进行规范化、医嘱信息规范化：对数据库中记录为商品名称的西药转化为通用名称并合并相同项，将同类药物成分但剂型不同的中成药进行合并，其余中成药保留原始名称。对联合用药的分析是基于标准化后的数据。0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等溶媒不纳入分析。

1.3 病例分组

将出现肾功能异常的患者定义为“肾功能异常组”，未出现肾功能异常的患者定义为“肾功能正常组”。

1.4 分析内容

分析肾功能异常患者一般人口学、用药信息、合并疾病等特征及疑似清开灵注射液致肾功能损伤的影响因素。

1.5 统计学方法

采用SAS 9.3软件进行频数与率的描述性统计分析，采用SOMTE抽样与logistic回归相结合的方法，对使用清开灵注射液可能导致肾功能异常的影响因素(协变量)进行分析。

1.5.1 数据定义及处理 性别：1=男，2=女；年龄分段：18岁以下,18～45岁,45～65岁,65～75岁,75～90岁,90岁及以上；住院天数分段：1～3 d,4～7 d,8～14 d,15～28 d,28 d以上；疗程分段: 1～3 d,4～7 d, 8～14 d,15～28 d,28 d以上；单次剂量分段：10～20 ml,20 ml以上。

合并病(30种)：变量取值为“0”和“1”，符合该变量内容则定义为“1”，反之为“0”。如是否患恶性肿瘤，取值为“1”表明患该病，取值为“0”表明未患该病。

合并用药(30种)：变量取值为“0”和“1”，符合该变量内容定义为“1”，反之为“0”。如是否用氨溴索注射液，取值为“1”表明用该药，取值为“0”表明未使用该药。

在以上分类变量中，对于年龄分段以“18岁以下”为参照水平，性别以“2、女”为参照水平，住院天数分段以“1～3 d”为参照水平，疗程分段以“1～3 d”为参照水平，单次剂量分段以“20 ml以下”为参照水平，对于合并病均以未患该病为参照水平，对于合并用药均以未使用该药为参照水平。

1.5.2 SOMTE抽样与logistic回归

(1)SMOTE抽样:本研究观察使用清开灵注射液患者共12385例，肾功能异常患者49例，肾功能正常患者12336例，属于2组数量不平衡的数据，传统的基于类平衡的统计分析方法在处理此类数据时效果不佳，具体表现在对多数类(肾功能正常者) 预测效果较好，而对少数类(肾功能异常者)预测效果较差，但少数类病例的预测正是研究者关注的重点。

为解决非平衡数据集的分类问题，本研究采用合成少数类过取样算法(synthetic minority oversampling technique，SMOTE)。SMOTE采样方法是Chawla等[5]提出的一种向上采样方法，其主要思想是在相距较近的少数类之间插入“人造”的增加少数类虚拟样本，通过将小子类扩增、大子类缩小以达到平衡的目的。小子类扩增为原小子类的n倍，大子类缩小为原小子类的m倍，则抽样比例为n∶m(本分析使用3∶6)，从而达到数据集的平衡，降低数据集过度倾斜问题。

(2)二元logistic回归：二元Logistic回归分析属于概率型非线性回归，是研究二分类观察结果与某些影响因素之间关系的一种分析方法[6]。SMOTE抽样后进行二元logistic回归，选出回归系数>0，P<0.05的变量。logistic逻辑回归分析就是针对因变量是定性变量的回归分析，肾功能异常分析处理的因变量是一个二分类变量，针对这个问题建立二元逻辑回归模型，模型形式如下：

Logit(P)=β0+β1X1+…βkXk+ε

考虑到一次SMOTE抽样样本代表性较低，本研究重复SOMTE抽样及logistic回归100次，最后计算所有自变量被选中的频数。

2 结果

2.1 一般情况

49例肾功能异常患者中男性34例占69.39%，女性15例占30.61%，年龄(63.51±19.00)岁，进一步分析75～89岁17例占34.69%，18～44岁12例占24.49%，45～64岁10例占20.41%，65～74岁9例占18.37%，90岁及以上1例占2.04%。用药疗程为(9.73±8.30) d，进一步分析结果为3～7 d 17例占34.69%，7～14 d 13例占26.53%，14～28 d 10例占20.41%，1～3 d 6例占12.24%，28 d及以上3例6.12%。单次剂量分段10～20 ml共36例占73.47%，20 ml及以上13例占26.53%。

日剂量分段缺失8例，对41例患者进行分析，20 ml及以上是22例占53.66%，10～20 ml为19例占46.34%。

表1显示，使用清开灵注射液肾功能异常患者合并疾病情况，频数最高的是肾功能不全7例占17.50%。

表1 使用清开灵注射液肾功能异常患者合并疾病情况(频数排序前14位)

2.2 SMOTE算法结果

表2显示，进行连续100次抽样后，出现次数前5位的变量依次是电解质紊乱87次，注射胰岛素79次，肾功能不全67次，肝硬化61次，服用硝苯地平53次。

表2 连续执行SMOTE算法100次后变量被选出的次数(节选次数大于4的变量)

2.3 二元logistic回归分析

表3显示，经过100次logistic回归分析后得出疑似使用清开灵注射液后出现肾功能异常的影响因素，可能的原因为患有电解质紊乱、肝硬化与胸腺肽联合用药等。

表3 logistic回归分析后可能引起肾功能异常的变量

最终研究结果显示，使用清开灵注射液的患者疑似在患肝硬化或伴有电解质紊乱，或合并使用胸腺肽、硝苯地平、胰岛素等药品时易出现肾功能异常。

3 讨论

肾脏不单是泌尿器官，还能调节体内各种物质代谢的平衡，具有独自的内分泌系统，各种疾病均涉及到肾脏功能的改变，临床检测血肌酐和尿素氮是常用了解肾功能的主要方法。因此，对尿素氮、肌酐的检测，对各种累及肾脏病的诊断、治疗及预后有重要的临床意义。血清肌酐包括内源性肌酐及外源性肌酐，二者主要由肾脏排泄到体外[7]。血液尿素氮的浓度受多种因素的影响分生理性因素和病理性因素，血液BUN浓度增高的原因可分为肾前性、肾性及肾后性3个方面，其中肾性增高的主要原因为急性肾小球肾炎、肾病晚期、肾功能衰竭、慢性肾盂肾炎及中毒性肾炎都可能出现血液中BUN的增高[8]。

在清开灵不良反应的众多个案报告中，有1例男性患者因发热、咽痛入院使用清开灵注射液后出现急性肾功能损害症状，既往无肾病史，无药物、食物过敏史，实验室检查前后分别为血BUN 12.2 mmmol·L-1、28 mmmol·L-1，血Cr 379.5 μmmol·L-1、518 μmmol·L-1,经过血样透析后，尿量及渗透压恢复正常, 患者停用清开灵第3 天血BUN、Cr 明显升高, 急性肾功能衰竭诊断明确。患者因“上呼吸道感染”给予清开灵注射液治疗，治疗后出现全身不适、寒战、恶心呕吐。本次用药只用了清开灵注射液，用药情况单一，诊断清开灵注射液的变态反应，查血Cr 628 μmmol·L、血BUN 29.4mmmol·L，B 超示双肾弥漫性病变、皮髓质界限不清,诊断清开灵过敏性休克、急性肾功能衰蝎[9-10]。2例患者出现急性肾功能衰竭的原因，可能与患者短期间内出现低血压休克造成肾灌注不足加重肾损害有关。

通过SMOTE抽样与logistic回归结合分析发现，患有肝硬化的患者使用清开灵注射液比未患肝硬化的患者更易发生肾功能异常，其发病机制可能为肝硬化门静脉血流阻力增加，血管舒张因子合成增多，如NO(一氧化氮)、胰高血糖素、CO(一氧化碳)、Urotensin II(UTR)等血管活性因子使内脏血管舒张造成动脉血压减低以及内脏供血不足，当心输出量的增加不能代偿体循环不足就会导致有效动脉血容量的不足[11]。有效血容量不足促使交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，肾脏对于这些系统激活的反应尤其敏感，肾血管收缩使肾脏血流量减少，引起急性肾功能异常。《医宗必读》：“东方之木，无虚不可补，补肾即所以补肝；北方之水，无实不可泻，泻肝即所以泻肾”[12]，揭示了肝肾两脏之间相互联系、相互影响的密切关系，体现了中医的整体观念。

清开灵注射液与硝苯地平联合用药时比未使用硝苯地平时更易发生肾功能异常，究其原因可能患者患有高血压，而高血压和肾脏疾病互为因果，在机体血压的维持和调节中肾脏起重要作用。疾病状态下，肾脏是高血压损害的主要靶器官之一。肾小球内高压力和高灌注是高血压病引起肾脏血流动力学异常的主要表现[13]。

临床医生发现，清开灵注射液与胸腺肽注射液相邻输注时, 在莫菲滴管内立即出现白色浑浊, 并有白色絮状沉淀产生, 警示应用过程中亦合理安排输液顺序[14]，如果在相邻输注时，医护人员未发现莫非滴管内的异常甚或莫非滴管内未出现异常，而是在输注至体内才发生，可能就会出现轻型皮肤黏膜皮疹、瘙痒等ADE，重型的还会出现过敏性休克、急性肾衰竭等。清开灵注射液中多种成分可作为过敏原引起过敏反应。如水牛角提取物含异种蛋白分子,进入体内可刺激机体产生抗体发生过敏反应，银花中的绿原酸和异绿原酸既可抗菌抗病素, 又具有致敏原作用可引起变态反应。故清开灵注射液应按说明书用药，联合用药时注意配伍禁忌。清开灵注射剂死亡病例报告分析显示，81%的患者存在合并用药情况，8%存在多种药品混合静脉滴注的情况，所以临床医生一定要熟记药物联合用药的配伍禁忌，减少可预知不良反应的发生[15]。

中医临床力求“辨证论治”“病证结合”，其适应证为中医热入营血之证，临床存在滥用误用的现象，当患者原患疾病有电解质紊乱、肝硬化，故与胸腺肽、硝苯地平、胰岛素联合用药时，要根据实际病情，综合考虑治疗。

本研究所得结论是由真实世界而来，是临床医生工作记录的整合与数据挖掘的过程，具有信息海量、多维度、数据可持续等优点，但也不能完全避免数据重复和缺失的弊端，研究过程中存在混杂、偏倚等因素。本研究结果从复杂数据中提取出所需要的临床特征数据，日后研究人员可根据本研究的数据特征、研究目的识别和构建队列研究，使研究结果在临床上进一步验证，以更好地指导临床安全合理用药，减少不良反应的发生。