吴慧仪 潘裕华 劳海燕

[摘要] 1例膜性肾病患者使用环孢素A联合小剂量糖皮质激素治疗后出现血肌酐进行性升高、血压升高，重复肾穿刺活检术提示病理改变为Ⅲ期膜性肾病伴重度慢性肾小管-间质损伤。结合患者病史、临床表现、实验室及病理检查，排除其他因素，考虑主要为环孢素A所致不可逆重度慢性肾小管-间质损伤。通过对病例的分析总结提示，环孢素A慢性肾毒性副作用明显，虽然其肾毒性呈剂量、浓度依赖性，但其血药浓度在正常治疗范围时，仍有可能发生肾毒性。因此，临床医生在用药过程中应高度重视，充分掌握环孢素A相关知识，对其引起的肾毒性提前预防、早期发现、及时干预，降低其发生风险和危害。

[关键词] 环孢素A；药物肾毒性；慢性肾损害

[中图分类号] R227.526 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（c）-0154-04

A case of severe chronic renal tubular-interstitial injury induced by Cyclosporin A

WU Huiyi1 PAN Yuhua2 LAO Haiyan2

1.Department of Pharmacy， Nanfang Hospital of Southern Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510515， China； 2.Department of Pharmacy， Guangdong General Hospital， Guangdong Province， Guangzhou 510080， China

[Abstract] One patient with membranous nephropathy used Cyclosporin A and low dose of glucocorticoid for treatment， after continuous medication， the patient′s serum creatinine and blood pressure progressively increased. The pathological changes after repeated kidney biopsy suggested the phase Ⅲ membranous nephropathy associated with severe chronic renal tubular-interstitial injury. In combination with medical history， clinical manifestations， laboratory and pathological examination， excluding other factors， Cyclosporin A is considered to be the main contributor to irreversible chronic renal tubule-interstitial injury. By analyzing and summarizing of the case， chronic renal toxicity is the obvious side effect of Cyclosporin A. Although the renal toxicity depends on the dose or concentration of Cyclosporin A， it can still happen when the plasma concentration in the normal range of treatment. Therefore， clinicians should attach great importance to the use of Cyclosporin A， fully grasp its relevant knowledge， prevent early and interfere timely to Cyclosporin A related nephrotoxicity， reducing the risk and harm.

[Key words] Cyclosporin A； Drug nephrotoxicity； Chronic renal damage

環孢素A（Cyclosporin A，CsA）为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选择性高的免疫抑制剂。CsA广泛用于器官移植及免疫性疾病的治疗。近年来，由于CsA与小剂量糖皮质激素联合用药方案起效快，并有可能获得更高的完全缓解率已被广泛用于治疗难治性肾病综合征和其他肾脏疾病[1-2]。但肾毒性是限制CsA临床应用的关键原因之一，慢性肾毒性尤为突出，发生率高达30%～74%，在肾病患者中使用该药可能进一步加重肾功能损害[3-4]。本文为1例膜性肾病（肾病综合征）患者使用CsA联合小剂量糖皮质激素方案治疗约6个月后出现了重度慢性肾小管-间质损伤，现结合文献分析报道如下：

1 病例资料

患者女，47岁，身高153 cm，体重47.7 kg。因“反复颜面、双下肢水肿2年余”于2017年8月31日至广东省人民医院（以下简称“我院”）肾内科住院治疗。患者2年余前因“反复感冒”后出现颜面及双下肢水肿， 2015年1月16日在外院诊断为“肾病综合征”，予泼尼松50 mg po qd先后联合吗替麦考酚酯分散片0.5 g po bid和环磷酰胺治疗（环磷酰胺累积剂量为1.4 g），病情无明显缓解。2015年7月9日患者于我院肾内科行肾穿刺活检术。2015年7月13日病理回报：可见21个肾小球，其中1个节段性硬化，系膜细胞及基质轻度节段性增生（约2个肾小球），内皮细胞及足细胞无明显增生，毛细血管基底膜空泡变性，部分轻度增厚，上皮下少量嗜复红物质沉积。肾小管上皮细胞空泡变性，灶性萎缩（约15%），肾间质灶性炎细胞浸润（<15%）伴少量纤维化（约5%），部分小动脉管壁增厚。免疫荧光：κ（+），λ（-）；IgG1（++），IgG4（++）；HBsAg、HBcAg及HBeAg均为阴性。排除继发因素后，确诊为“特发性膜性肾病（Ⅰ～Ⅱ期，低危组），慢性肾脏病2期”，予氯沙坦钾片降尿蛋白治疗。出院后患者规律服药、复诊。经治疗约1年，患者24 h尿蛋白定量仍可高达7.45 g/24 h，血浆白蛋白19.7 g/L，考虑病情无明显缓解，2016年8月3日在我院门诊开始予泼尼松片10 mg po qd联合环孢素软胶囊（CsA）75 mg po bid进行免疫抑制治疗，全程联用地尔硫卓片30 mg po tid以提高CsA血药浓度，保护肾脏。2016年8月15日起患者血肌酐进行性升高（图1），期间3次测定CsA血药浓度波动于71.5～126.3 ng/mL，未调整CsA剂量持续使用至2017年1月25日，后减少CsA剂量为25 mg bid，2017年2月22日停用CsA改为来氟米特片10 mg po bid治疗，但效果欠佳，水肿反复，仍有大量蛋白尿及低蛋白血症（图2），为进一步诊治入院。2016年11月发现血压明显升高，门诊予苯磺酸氨氯地平片及多沙唑嗪缓释片控制血压，随后根据血压调整降压方案（血压控制不详），无其他特殊病史。

本次入院查体：体温36.0℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压174/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双侧下肢中度水肿，无其余阳性体征。检查：血红蛋白浓度62 g/L，尿素氮13.40 mmol/L，肌酐274.60 μmol/L，总蛋白47.8 g/L，白蛋白25.9 g/L，其余未见明显异常。入院诊断为“膜性肾病（Ⅰ～Ⅱ期）；肾病综合征；慢性肾脏病4期；慢性肾脏病贫血；肾性高血压”。

治疗经过：入院后暂予泼尼松片10 mg po qd维持治疗，同时予兰索拉唑片护胃，厄贝沙坦片、硝苯地平控释片、美托洛尔片及多沙唑嗪缓释片联合降压等治疗。查24 h尿蛋白定量14.98 g/24 h，24 h尿白蛋白总量5.09 g/24 h。考虑患者持续大量蛋白尿，且近期血肌酐进行性升高，排除相关禁忌后，于2017年9月14日重复肾穿刺活检术，以了解肾脏病理变化。2017年9月18日肾穿刺活检病理回报：可见12个肾小球，其中3个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞及基质轻度弥漫性增生，基底膜明显增厚，厚度达2200 nm，可见较多“钉突”样结构，上皮下嗜复红蛋白沉积。足突弥漫融合。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，弥漫性萎缩（>75%），肾间质多灶状及片状炎症细胞浸润及纤维化（>50%，图3），小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光：IgG4（+++）；IgG1（+）；IgG2（+）；IgG3（++）；PLA2R（+）。病理诊断为“符合Ⅲ期膜性肾病伴重度慢性肾小管-间质损伤”。结合患者病理结果及病史，考虑患者肾小管间质以慢性化病变为主，不再继续使用激素或免疫抑制剂治疗，在严密监测血肌酐、血钾的情况下，继续予厄贝沙坦片降尿蛋白、配合其他降压、纠正贫血等慢性肾脏病一体化治疗。2017年9月21日患者病情稳定，双下肢水肿消退，血压波动于120～150/80～100 mmHg，予带药出院。出院诊断为“膜性肾病（Ⅲ期膜性肾病伴重度慢性肾小管-间质损伤）；肾病综合征；慢性肾脏病4期；慢性肾脏病贫血；肾性高血压”。

2 讨论

CsA肾毒性累及广泛，对肾小球、肾小管及肾小血管均有可能造成损害，分为急性和慢性。CsA急性肾毒性一般是可逆的，常无持久的病理改变。其慢性肾毒性的特征临床表现为进行性的肾功能减退，肾小球滤过率、肾血流量及肌酐清除率下降，最终可发展至终末期肾功能衰竭。典型病理改变为不可逆的灶状或片状的肾小管萎缩伴间质纤维化及小动脉玻璃样变[5-6]。

通过复习患者的病例资料，可得知本例患者2015年7月9日行肾穿刺活检术确诊为“膜性肾病（Ⅰ～Ⅱ期）”。2016年8月3日患者开始接受泼尼松片联合CsA治疗，同时全程联用地尔硫卓片。目前较多报道[7-9]表明地尔硫卓可通过抑制CYP3A酶和P-糖蛋白，提高CsA血药浓度，减少其用量；另外，地尔硫卓可降低肾血管阻力，改善肾缺血；阻止CsA诱发的Ca2+内流，保护内皮细胞，减少肾损伤，两者联用是安全、有效的。然而，本例患者服用CsA一周余后出现了血肌酐较用药前基础值升高约34%。已有文献报道[10]CsA引起的血肌酐升高多发生在用药早期（1周左右），重度升高（超过基线值30%）的发生率为12.8%。该患者服用CsA后出现血肌酐升高的时间与文献报道相符，血肌酐的升高程度也符合CsA致肾毒性的定义[2]。当血肌酐出现中度或重度升高时一般减少用药剂量后，血肌酐升高可得到控制，对严重者（成人血肌酐>200 μmol/L，儿童血肌酐>140 μmol/L）应停药或换药。但该患者出现血肌酐重度升高时，因测定CsA血药浓度在≤200 ng/mL的治疗浓度范围内，未调整药物剂量，继续使用约6个月，期间患者的血肌酐水平呈进行性升高。已有研究报道[11]，CsA致肾毒性与其血药浓度有明显的相关性，CsA血药浓度升高，血肌酐升高及肾毒性发生率也提高。然而，CsA血药浓度在正常治疗浓度范围内并不能排除发生肾毒性的可能性[2]。文献[12]指出，CsA慢性肾毒性者约15%的血药浓度在正常范围。因此，虽然患者监测其CsA血药浓度在治疗浓度范围内，但其血肌酐进行性升高，且使用6个月停药后并未改善，提示可能出现了不可逆的慢性肾损害，与文献报道[13]的CsA引起的肾脏损害主要发生在CsA治疗的前3～6个月和第1年逐步减量的阶段相一致。另外，患者既往无高血压病史，從2016年11月开始出现血压明显升高，需要联合降压治疗，本次住院诊断为“肾性高血压”。在很多肾脏疾病的研究中都发现肾小动脉病变与高血压的发生存在相关性，且在发生血压显著升高之前就可能已经发生了典型的小动脉病变[14-15]。因此，患者在使用CsA后出现了血压的显著升高提示可能与CsA引起的小动脉病变有关。

然而，CsA肾毒性的临床表现不具有特异性，临床诊断较为困难，而肾穿刺活检是明确CsA肾毒性诊断的有效方法，尤其对于用药超过3个月的患者。从图1可见，与2015年病理结果比较，患者本次入院重复肾穿刺活检主要的病理变化为：肾小球硬化程度及比例增加；基底膜明显增厚；小动脉管壁增厚，管腔狭窄。其中最为突出的是肾小管出现弥漫性萎缩、间质多灶状及片状炎症细胞浸润及纤维化。这些病理变化与文献[3，5-6]报道CsA慢性肾毒性主要的病理改变基本相符。

考虑其它致肾损害的危险因素主要包括：患者的基础疾病如肾功能不全、肝功能异常、心力衰竭、糖尿病、合并用药等。患者除既往诊断的膜性肾病（Ⅰ～Ⅱ期）外，无其他相关病史，其膜性肾病主要表现为肾病综合征水平蛋白尿。蛋白尿是肾小球疾病最常见的临床表现之一。蛋白尿不仅可反映肾小球损伤的严重程度，而且是导致慢性肾脏病持续进展的独立危险因素[16-17]。已有文献[18]报道，由肾小球滤过的蛋白质可引起肾小管上皮细胞的损伤，并与小管间质纤维化的发生和发展密切相关，最终造成肾小球滤过功能下降，肾脏病恶化。但目前关于尿蛋白引起肾功能下降所需时间的研究报道较少。邓洪等[19]研究发现，基础血肌酐水平正常的肾病综合征患者尿蛋白水平>3.5 g/24 h持续时间超过6个月，其肌酐清除率较基础值显著性下降。结合图1、2，可知本例患者在使用CsA前尿蛋白水平波动于3.5～7.0 g/24 h的持续时间约为10个月，期间血肌酐水平未见明显升高，均在正常范围内。而尿蛋白水平明显升高至18.5 g/24 h发生在使用CsA一周余血肌酐明显升高后。此外，追查患者的用药史，考虑可能相关的合并用药为质子泵抑制剂（PPIs）。既往关于PPIs肾损害的报道多为急性间质性肾炎，其诱发时间一般为用药后1周到9个月。近年研究[20-22]发现PPIs与慢性肾脏病（CKD）相关，PPIs是CKD发展的独立危险因素。PPIs使用>30 d的患者发生血肌酐升高2倍、肾小球滤过率下降>30%及发生CKD的风险比均明显升高，但目前尚无研究报道PPIs致CKD所需的潜伏期，且其相关机制尚不清楚。本例患者自发病以来，使用泼尼松治疗的同时予以PPIs护胃。在使用CsA之前，PPIs的使用时间已有约1年，期间未出现血肌酐水平明显升高等肾功能减退情况。从时间相关性角度分析，CsA的使用与肾功能减退具有更强的时间相关性。因此，考虑持续大量蛋白尿及合并使用PPIs并非患者本次发生不可逆性肾损害的主要因素。

综上所述，结合患者使用CsA与血肌酐及血压升高的时间相关性、重复肾穿刺活检的病理改变、肾功能损害的不可逆性，笔者认为CsA的使用是致患者重度慢性肾小管-间质损伤的主要原因，而持续大量蛋白尿及合并使用PPIs为CsA致慢性肾损害的危险因素。CsA慢性肾毒性的机理至今尚未完全阐明，目前研究[5，23]认为可能与 CsA 具有直接细胞损伤作用、肾素-血管紧张素系统激活、转化生长因子-β1水平被诱导提高、P-糖蛋白途径被竞争性抑制、NF-κB转录调节因子及金属蛋白酶组织抑制因子-1表达增加等有关。

本病例报告提示，CsA慢性肾毒性副作用明显，虽然其肾毒性呈剂量、浓度依赖性，然而，CsA血药浓度在正常治疗范围时，仍有可能发生肾毒性。因此，临床医生在用药过程中应高度重视，充分掌握CsA相关知识，通过密切监测血药浓度；避免合用具有潜在肾毒性的药物；适当联用钙离子通道拮抗剂等具有肾脏保护作用的药物；密切观察肾损害表现和指标，调整药物剂量，如血肌酐较基础值升高30%，应考虑将CsA剂量减少25%～50%，当血肌酐>200 μmol/L时，应停药或换药等，对CsA引起的肾毒性提前预防、早期发现、及时干预，降低其发生风险和危害。

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（收稿日期：2018-01-03 本文编辑：苏 畅）