李 晶，魏 征，梁俐繁，张雪皎，张怡安，刘 澎

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

国际预后指数(International Prognostic Index,IPI)是判断弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)预后的风险分层指标之一[1]。然而其对包括滤泡淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤在内的惰性淋巴瘤的预后价值存在争议。2017年，Thieblemont等[2]利用国际结外淋巴瘤研究组-19(International Extranodal Lymphoma Study Group-19，IELSG-19)临床试验中的401例MALT淋巴瘤患者病例资料建立了MALT-IPI。MALT-IPI对MALT淋巴瘤患者无事件生存(event free survival, EFS)、无进展生存(progression-free survival, PFS)、总生存(overall survival, OS)有较高的预测价值[2]。然而，基于欧洲患者人群建立的MALT-IPI评分系统对中国MALT淋巴瘤患者的适用性尚未得到证实。而且，目前鲜见MALT-IPI评分系统与传统IPI评分的优劣性比较。因此，本研究中评估MALT-IPI对我国MALT淋巴瘤患者的适用性，并比较IPI和MALT-IPI对MALT淋巴瘤患者预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年1月至2016年12月在复旦大学附属中山医院经病理确诊的临床资料完整的129例MALT淋巴瘤患者。回顾分析其临床资料，包括性别、年龄、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状况评分、临床分期、实验室检查(血常规、乳酸脱氢酶等)、影像学检查(PET-CT、彩超、CT、X射线等)、病理及免疫组化结果。MALT淋巴瘤依据2008年版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准[3]确诊；临床分期依据Ann Arbor分期系统[4]复核。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者接受化疗、手术、放疗、抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)治疗等。对Ⅰ～Ⅱ期病灶局限的患者予以手术、放疗等局部治疗，对Ⅲ～Ⅳ期及病灶不可切除的Ⅰ～Ⅱ患者予以化疗。根据2007年版国际工作组(International Working Group, IWG)修订的非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准[5]对疗效进行重新评估。

1.3 IPI评分及MALT-IPI评分 IPI评分标准[1]：发病年龄>60岁、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)大于正常上限(245 U/L)、ECOG体能状态评分2～4分、结外累及部位≥2处，每项1分；0～1分为低危，2分为低中危，3分为中高危，4～5分为高危。

MALT-IPI评分标准[2]：发病年龄≥70岁、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清LDH浓度>正常上限，每项1分；0分为低危，1分为中危，≥2分为高危。

1.4 随 访 以门诊、住院、电话等方式对患者进行随访。随访截止时间为2017年3月8日。OS：自确诊至患者因任何原因死亡或末次随访的时间；PFS：自确诊到肿瘤进展或因任何原因死亡或末次随访的时间。

1.5 统计学处理 采用SPSS 21.0软件进行数据处理。生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素预后分析采用log-rank检验，多因素预后分析采用Cox风险模型。检验水准(α)为0.05。

2 结 果

2.1 患者基线资料 结果(表1)表明：129例患者中，女性58例，男性71例，中位发病年龄为56(22～82)岁。临床分期为Ⅰ期的患者53例(41.1%)、Ⅱ期18例(14.0%)、Ⅲ期8例(6.2%)、Ⅳ期50例(38.8%)。129例患者MALT淋巴瘤原发部位包括胃53例(41.1%)，肺33例(25.6%)，肠道8例(6.2%)，眼附属器6例(4.7%)，唾液腺5例(3.9%)，甲状腺4例(3.1%)，咽淋巴环、肝脏、肾、皮肤、乳房各2例(1.6%)，胸腺1例(0.8%)，胰腺1例(0.8%)，起病时存在多个不同结外脏器的受累5例(3.9%)，原发病灶部位无法明确3例(2.3%)。

表1 MALT淋巴瘤患者基本临床特征 n(%)

LDH：乳酸脱氢酶

2.2 治疗方案及疗效 129例患者中83例(64.3%)接受化疗，其中25例为手术后辅助化疗，2例联合放疗。58例(45.0%)患者接受包含利妥昔单抗的化疗方案。58例中，35例(60.3%)接受CHOP或CHOP样方案(环磷酰胺、蒽环类药物/脂质体多柔比星、长春地辛、强的松)，15例(25.9%)接受RC方案(利妥昔单抗、克拉屈滨)，7例R单药方案(美罗华单药)。129例MALT淋巴瘤总体完全缓解(CR)率为58.1%(75/129)，总体部分缓解(PR)率为22.5%(29/129)，总体反应率(ORR)为80.6%(104/129)，总体进展(PD)率为8.5%(11/129)。

2.3 随访及预后 129例患者中位随访26(1～378)个月，失访率10.1%(13/129)。随访期内共12例患者死亡，均因MALT淋巴瘤疾病进展而死亡。129例MALT淋巴瘤患者5年OS率为90.23%(95%CI 85.34%～99.52%)；5年PFS率为69.41%(95%CI 59.59%～81.42%)。随访期内，3例在疾病进展时发生大B细胞淋巴瘤转化。

2.4 IPI与MALT-IPI各危险分层患者的生存情况比较 结果(表2)表明：IPI危险分层及MALT-IPI危险分层存在交叉。

2.5 IPI评分及MALT-IPI评分不同危险分层患者生存情况比较 结果(表3、图1)表明：IPI评分中，低危组、中低危组、中高危及高危组5年OS率、PFS率差异均无统计学意义；MALT-IPI评分中，低危组、中危组、高危组5年OS、PFS逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 IPI评分及MALT-IPI评分各分层患者分布情况 N=129, n(%)

表3 IPI评分与MALT-IPI评分不同危险分层患者的生存情况

图1 IPI评分(A、B)与MALT-IPI评分(C、D)评估MALT淋巴瘤患者生存情况

2.6 预后因素 单因素预后分析结果显示，初诊年龄≥70岁、淋巴结受累是影响OS的不良预后因素(P<0.05)，Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期是PFS(P=0.004)的不良预后因素。采用Cox比例风险模型进行多因素预后分析，纳入分析的因素包括原发部位(胃或非胃)、多发结外脏器受侵、发病年龄≥70岁、Ann Arbor分期、淋巴结受侵、LDH>正常上限、B组症状。结果显示：发病年龄≥70岁、淋巴结受侵是影响OS的独立危险因素，Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期是PFS的独立不良预后因素(P<0.05，表4)。

表4 MALT淋巴瘤患者预后影响因素的多因素分析

3 讨 论

MALT淋巴瘤是一种临床病理特征独特的相对惰性的慢性B细胞淋巴增殖性疾病，是发病率仅次于DLBCL及滤泡淋巴瘤的常见非霍奇金淋巴瘤(NHL)，约占所有NHL的5%[6]。其临床特征和预后与以DLBCL为代表的侵袭性NHL存在较大差异。总体来说，MALT淋巴瘤发展进程较缓慢，预后良好，倾向于局限于原发部位，而较少出现远处转移。因此大部分患者在初诊时临床分期为Ⅰ～Ⅱ期，且该病患者总体生存期较长，5年总体生存率可达90%[7-8]。

20余年前建立的基于2 031例患者的分析显示，以年龄、ECOG评分、分期、LDH、结外病灶数目为基础的IPI评分系统在当时对侵袭性NHL的风险分层和预后判断具有重要意义[1]。研究[9]认为，IPI评分亦适用于低度恶性淋巴瘤的预后分层。然而，目前IPI评分对于MALT淋巴瘤这种惰性淋巴瘤的预后价值尚未明确。为了寻找更适于MALT淋巴瘤的预后模型，部分小规模回顾性研究探索了改良IPI评分系统(M-IPI)和滤泡淋巴瘤IPI评分系统(FLIPI)对MALT淋巴瘤进行预后分层的可行性和可靠性。Cortelazzo等[10]通过回顾35例边缘区淋巴瘤(MZL)患者的临床资料，验证了M-IPI评分系统对OS具有预后预测意义(M-IPI预测低危及高危组5年OS分别为87%和32%)；Heilgeist等[11]对单中心144例MZL患者进行分析，发现FLIPI具有较好的预后价值，FLIPI 0～2分及3～5分的患者5年PFS分别为92%和62%，5年OS分别为95%和62%。但相关研究成果未能得到大样本研究的进一步证实。Oh等[12]通过回顾韩国多中心205例非胃MALT淋巴瘤患者的临床资料，提出了边缘区淋巴瘤IPI评分系统(MZLIPI，该模型以淋巴结受累、ECOG评分≥2分和Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期为评分指标)，认为MZLIPI对非胃MALT淋巴瘤的PFS和OS的区分度优于IPI评分系统和FLIPI系统。但MZLIPI评分系统未能在包含胃MALT淋巴瘤的人群中得到推广。Thieblemont等[2]于2017年提出了针对MALT淋巴瘤的新IPI评分系统(MALT-IPI)。该研究基于IELSG-19国际多中心临床研究中401例MALT淋巴瘤病例，包括Ⅰ～Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期的胃、非胃淋巴瘤患者，均接受利妥昔单抗单药、留可然(苯丁酸氮芥片)单药或利妥昔单抗联合留可然等不同化疗方案治疗。该研究在回顾分析了显著影响无病生存率(EFS)的主要预后因素的基础上，提出了以年龄(≥70岁)、LDH(大于正常上限)和Ann Arbor分期(Ⅲ～Ⅳ期)3个因素为基础的预后模型，并在633例MALT淋巴瘤患者队列中进行了外部验证。初步结果提示，MALT-IPI对OS、PFS、EFS的区分度良好。然而，MALT-IPI主要基于对欧洲人群的研究，其对亚洲人群尤其是中国MALT淋巴瘤患者的预后价值尚未明确。同时，MALT-IPI与传统IPI对MALT淋巴瘤预后判断意义的差别仍有待探索。因此，本研究分别采用MALT-IPI评分系统和传统IPI评分系统，对129例经病理确诊的MALT淋巴瘤病例进行预后分层并进行比较。IPI分层中，低危、中低危和中高危/高危组的5年PFS和OS虽依次下降，但3组间预后差异无统计学意义；MALT-IPI分层中，低危、中危和高危间的5年PFS和OS逐渐降低(P<0.05)。此外，MALT淋巴瘤中位发病年龄达66岁[13]。因此，MALT-IPI更符合MALT淋巴瘤的临床特征。

MALT淋巴瘤患者中位发病年龄达66岁，以结外脏器受累为主要表现，病程惰性，患者起病时一般情况通常较好[7]。此外，MALT淋巴瘤的治疗方式及常用化疗方案较DLBCL等侵袭性淋巴瘤的治疗强度小，60～70岁老年患者及ECOG高评分患者耐受性较好。而对于DLBCL等侵袭性淋巴瘤，结外病灶数目与肿瘤负荷及恶性程度密切相关，年龄及ECOG评分影响患者对高强度化疗的耐受性。相较于IPI评分系统，MALT-IPI将年龄的分界值由60岁上调为70岁，因此更适用于中位发病年龄达66岁的MALT淋巴瘤患者；同时，MALT-IPI剔除了对MALT淋巴瘤预后影响较小的ECOG评分及结外病灶数。上述可能为MALT-IPI分层对MALT淋巴瘤的预后评价较IPI评分系统更有效的原因。

值得注意的是，在本研究队列中，虽然MALT-IPI低危组5年OS优于中危组(96.9%vs89.9%)，但差异无统计学意义，与IELSG-19研究[2]结果相似，提示MALT-IPI对于低危及中危组患者的OS预后区分度不理想。可能的原因包括：(1)本研究样本量相对不足；(2)MALT-IPI基于的入组患者的治疗方式均一，而本研究队列病例的治疗方式种类较多，包括化疗、放疗、手术等；(3)MALT-IPI是基于显著影响EFS的预后因素建立的预后模型，因此对OS的预后区分度较低。

此外，虽然本研究中MALT淋巴瘤整体5年OS率达90%，但MALT-IPI高危患者的OS率仅为65.3%，5年PFS率更仅有47.2%，提示对于高危患者，应及早治疗并适当选择强度更高的治疗方案。

综上所述，本研究提示，MALT-IPI评分适用于中国人群；相较于IPI，MALT-IPI对MALT淋巴瘤具有更好的预后评估价值。近年来，研究[14-15]发现了分子遗传学因素对MALT淋巴瘤的预后及治疗有重要影响。而MALT-IPI在提出时未考虑到分子遗传学因素对预后的影响。因此，MALT-IPI评分在中国人群中有待纳入遗传学因素，扩大样本量，并进行更精确的预后风险分层，以提高其应用价值。