刘旭阳，郑静

肺癌是临床常见恶性肿瘤之一，其发病率及病死率均位于恶性肿瘤首位，患者的5年生存率仅为20%左右。超过80%的肺癌患者为非小细胞肺癌，包括鳞癌、大细胞癌、腺癌等，由于早期缺乏高效的筛查手段，50%患者在初诊时已处于晚期或转移，丧失了手术机会，预后较差［1］。近年来，临床针对晚期或转移肺癌患者常采取放化疗、靶向治疗等手段，含铂双药化疗是目前一线标准化疗方案，但临床有效率低于10%，中位总生存时间不足8个月，且在治疗过程中多数患者出现耐药情况，导致药效逐渐下降，需更换化疗方案，多数二线或三线化疗的临床有效率更低，导致治疗失败［2-3］。故积极探讨疗效确切、安全性高的化疗方案对延长肺癌患者生存时间具有重要意义。因此，本研究探讨阿帕替尼联合多西他赛二线化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效，旨在为临床用药提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年3月—2015年9月重庆市开州区人民医院收治的晚期非鳞非小细胞肺癌患者120例，均经一线含铂双药化疗方案治疗失败，采用随机数字表法分为A组、B组、C组，每组40例。A组患者中男22例，女18例；年龄36～74岁，平均年龄（51.6±8.1）岁；病理类型：大细胞癌5例，腺癌35例；吸烟（过去吸烟达到100支，且过去30 d正在吸烟者定义为吸烟）19例；Karnofsky评分61～93分，平均Karnofsky评分（83.5±4.1）分。B组患者中男23例，女17例；年龄34～75岁，平均年龄（52.7±7.1）岁；病理类型：大细胞癌6例，腺癌34例；吸烟16例；Karnofsky评分63～92分，平均Karnofsky评分（82.8±4.5）分。C组患者中男22例，女18例；年龄31～74岁，平均年龄（50.5±7.1）岁；病理类型：大细胞癌4例，腺癌36例；吸烟15例；Karnofsky评分62～90分，平均Karnofsky评分（83.7±4.8）分。3组患者性别（χ2=0.068）、年龄（F=0.870）、病理类型（χ2=0.457）、吸烟（χ2=0.891）、Karnofsky评分（F=0.450）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者对本研究知情并自愿签署知情同意书。本研究经重庆市开州区人民医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄18～75岁；（2）既往使用一线含铂双药化疗方案后疾病进展至Ⅳ期；（3）Karnofsky评分≥60分；（4）普通CT测量肿瘤病灶最大径≥2 cm，螺旋CT最大径≥1 cm；（5）预计生存时间≥3个月；（6）肝肾功能正常，能耐受药物治疗；（7）距离末次放化疗＞4周。排除标准：（1）存在出血倾向、严重肝肾功能不全；（2）高血压未控、脑转移及正接受抗凝治疗；（3）存在严重感染或内科疾病；（4）使用其他试用药物时间＜4周；（5）精神异常；（6）存在不可测量的病灶，如腹腔积液、肺癌性淋巴管炎、弥漫性肝侵犯、胸腔积液、腹膜癌性病变；（7）哺乳期或妊娠期妇女；（8）外周神经病变有症状且国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统（NCI）分级＞Ⅱ级；（9）对本研究所用药物过敏；（10）治疗依从性较差。

1.3 治疗方法 A组患者单用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20140105），初始剂量为500 mg/次，1次/d，口服。B组患者单用多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，生产批号：15061319），60 mg/m2， 于60 min内静脉滴注完毕，1次/d，21 d为1个化疗周期；化疗前口服地塞米松（广东华南药业集团有限公司生产，生产批号：150317）10 mg，2次/d，连续服用3 d。C组患者采用阿帕替尼联合多西他赛治疗，用法、用量分别同A组、B组。治疗期间，3组患者均给予保护胃黏膜、营养支持等对症支持治疗，出现白细胞计数降低者给予重组人粒细胞刺激因子，血小板计数降低者给予血小板生成素，出现4级血液毒副作用者需在下个化疗周期中将化疗药物剂量降低25%，出现3～4级阿帕替尼所致毒副作用者则将阿帕替尼减至250 mg/次，1次/d。所有患者治疗期间不再接受其他抗肿瘤治疗，维持治疗至患者不耐受或疾病进展（PD）。

1.4 观察指标 （1）近期疗效，根据实体瘤疗效评价（RSCIST）标准进行判定：以治疗后所有目标病灶完全消失为完全缓解（CR），治疗后所有可测病灶长径总和降低＞30%为部分缓解（PR），治疗后所有可测病灶长径总和增大＜20%或降低＜30%为稳定（SD），治疗后所有可测病灶长径总和＞原病灶的20%或出现新病灶为PD。客观反应率（ORR）=CR率+PR率，疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。（2）无进展生存期（PFS）：通过电话进行随访，随访截止日期为2017-10-31，记录患者PFS；PFS是指治疗开始至PD时间。（3）3～4级毒副作用发生率，参照常见不良事件评价标准4.0（CTCAE 4.0）进行评价。（4）分别于化疗前及2个化疗周期后抽取3组患者空腹肘静脉血，采用酶联免疫吸附试验检测血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。

1.5 统计学方法 采用Excel建立数据库，采用SPSS 21.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验，组内比较采用配对t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验；中位PFS的比较采用log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义（χ2检验两两比较时检验水准α调整为0.017）。

2 结果

2.1 近期疗效 A组、B组、C组患者ORR分别为5.0%、2.5%、10.0%，DCR分别为40.0%、42.5%、70.0%。3组患者ORR比较，差异无统计学意义（χ2=2.124，P=0.346）。3组患者DCR比较，差异有统计学意义（χ2=8.869，P=0.012）；C组患者DCR高于A组（χ2=7.273，P=0.007）、B组（χ2=6.146，P=0.013），差异有统计学意义，而A组与B组患者DCR比较，差异无统计学意义（χ2=0.051，P=0.820，见表1）。

表1 3组患者近期疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of short-term curative effect in the three groups

2.2 中位PFS A组、B组、C组患者中位PFS分别为3.1个月〔95%CI（1.5，4.2）〕、3.3个月〔95%CI（1.6，4.5）〕、6.2个月〔95%CI（4.5，7.2）〕。3组患者中位PFS比较，差异有统计学意义（χ2=21.376，P＜0.001）；C组患者中位PFS长于A组和B组，差异有统计学意义（χ2值分别为35.645、18.437，P＜0.001），而A组与B组患者中位PFS比较，差异无统计学意义（χ2=3.176，P=0.143）。

2.3 3～4级毒副作用发生率 3组患者中无一例因毒副作用而死亡，A组中9例患者因毒副作用而将阿帕替尼剂量调整为250 mg/d。A组、B组、C组患者3～4级毒副作用发生率分别为15.0%、17.5%、10.0%，差异无统计学意义（χ2=0.959，P=0.619，见表2）。

2.4 VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1 3组患者化疗前VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2个化疗周期后，3组患者VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组患者VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1低于A组、B组，差异有统计学意义（P＜0.05），而A组与B组VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

3 讨论

有研究发现，肺癌一线化疗总缓解率较低，且大部分患者在化疗中或后期会出现PD［4-6］。因此，如何改善患者生存率、提高二线化疗有效率是目前研究方向。VEGF及血管内皮生长因子受体（VEGFRs）在多种实体肿瘤的血管内皮中过表达，故认为VEGF与肿瘤的发生、增殖及转移密切相关［7］。而目前抗血管生成是抗肿瘤治疗研究的热点。

阿帕替尼是我国自主研发的新型口服小分子抗血管生成药物，与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）具有较好的亲和性，其可与VEGFR-2特异性结合，抑制VEGF与VEGFR-2的结合，抑制VEGFR-2的自体磷酸化，阻断血管VEGF通路，进而阻碍血管形成，可在一定程度上降低肿瘤微血管密度，发挥抗肿瘤血管生成作用［8］。此外，阿帕替尼还有助于降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药程度［9］。与传统化疗药物比较，阿帕替尼具有毒副作用少、靶点明确等优势，受到肿瘤医师们的青睐。研究表明，阿帕替尼可延长Ⅲ期胃癌患者的中位总生存期［10］。同时，一项肺癌Ⅱ期临床研究显示，阿帕替尼可明显延长晚期非鳞非小细胞癌患者中位PFS［11］。

表2 3组患者毒副作用发生情况〔n（%）〕Table 2 Incidence of toxic and side effects in the three groups

表3 3组患者化疗前及2个化疗周期后VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1比较（x±s）Table 3 Comparison of VEGF，MMP-9，CEA and CYFRA21-1 in the three groups before chemotherapy and 2 cycles after chemotherapy

本研究结果显示，C组患者DCR高于A组、B组，中位PFS长于A组、B组，表明阿帕替尼联合多西他赛二线化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的近期疗效可，可有效延长患者PFS，其原因除抗肿瘤效应叠加外，还可能与阿帕替尼可逆转化疗药物耐药性、提高机体对化疗药物敏感性有关。

MMP-9、VEGF与肿瘤细胞增殖、转移密切相关［12］，其中VEGF升高可促进肿瘤组织血管生成，加速肿瘤复发与转移；MMP-9可反映肿瘤细胞侵袭性，因此MMP-9、VEGF可用于评估抗肿瘤效果。CEA是临床常用肿瘤标志物之一，肺癌组织CEA阳性率高达85%，CEA升高提示肿瘤细胞增殖活跃，降低则提示肿瘤细胞减少［13-14］。CYFRA21-1是肺泡上皮细胞凋亡时的重要产物，也是非小细胞肺癌的首选标志物，CYFRA21-1升高提示患者预后较差［14］。本研究结果显示， 2个化疗周期后C组患者VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1低于A组、B组，提示阿帕替尼联合多西他赛二线化疗可有效抑制晚期非鳞非小细胞肺癌进展。王学敏等［15］研究表明，阿帕替尼安全性较高，即使是在肺癌一线化疗治疗失败后，在二线或三线化疗中联合阿帕替尼与单药化疗相比仍能使患者获益；本研究结果显示，3组患者3～4级毒副作用发生率间无统计学差异，提示阿帕替尼联合多西他赛二线化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的耐受性较好，安全性较高。

综上所述，阿帕替尼联合多西他赛二线化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的近期疗效可，可有效延长患者PFS，抑制肿瘤进展，且安全性较高；对于经一线含铂双药化疗方案治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，建议采用阿帕替尼联合多西他赛二线化疗，以提高患者近期疗效、改善患者预后。