李巍，杜大勇，王芳，柳杨，薛毅，江枫，李沫言，李运田

颈动脉狭窄是缺血性卒中的重要病因之一，易引起缺血性脑血管病的反复发作，若不及早采取有效的治疗措施，可导致血管的进一步狭窄或闭塞，产生严重的脑缺血症状，甚至脑梗死，因而积极处理颈动脉狭窄已成为预防缺血性脑卒中发生和改善脑供血的重要措施。经临床应用证实，颈动脉支架成形术（CAS）可明显地改善甚至解除重度颈动脉狭窄，是治疗重度颈动脉狭窄的主要方法之一[1]。颈动脉支架置入术治疗过程中给予抗凝治疗可明显减少支架内血栓形成。既往常用抗凝剂主要为肝素抗凝，其临床效果存在量效关系， 增大剂量可增加患者出血几率，导致患者围术期临床出血事件发生率增加[2,3]。本文观察比伐芦定对颈动脉狭窄患者支架置入术中抗凝血作用、临床疗效及安全性，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象将2016年1月～2017年8月于解放军第305医院行颈动脉支架置入术的46例患者分为观察组（比伐芦定组）23 例和对照组（肝素组）23例。对照组中男性14例，女性9例，年龄48～71岁，平均年龄（58.2±6.5）岁；观察组中男性15例，女性8例，年龄46～72岁，平均年龄（60.1±7.3）岁。本研究经我院伦理道德委员会批准，所有患者均签署知情同意书。两组患者年龄、性别、吸烟史、基础病史、病变狭窄程度等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选标准和排除标准入选标准为：①患者年龄为40～75岁；②大于70%的无症状狭窄；③大于50%的症状性（短暂性脑缺血或脑卒中发作）狭窄，或有溃疡性斑块形成并药物治疗无效的狭窄；④内膜剥脱术后 或支架置入术后的再狭窄；⑤肌纤维发育不良性狭窄，大动脉炎稳定期的局限性狭窄，放疗后狭窄，颈部肿瘤等压迫原因造成的狭窄；⑥急性动脉溶栓后残余狭窄。其中的④、⑤、⑥必须符合①、②、③中的某一项。

排除标准：①不能控制的高血压者；②30 d以后预计有其他部位外科手术者；③对比剂过敏者；④对肝素、 阿司匹林或其他抗血小板聚集类药物有禁忌者；⑤3个月内有颅内出血，2周内有新发脑梗死者；⑥颈内动脉完全闭塞者；⑦合并颅内肿瘤，或伴有颅内动脉瘤或血管畸形，且不能提前或同时处理者；⑧2周内曾发生心肌梗死者；⑨严重 心、肝、肾疾病者；⑩无合适血管入路者，脑卒中或痴呆所致严重残疾者等。

1.3 方法所有患者均于术前行颈动脉超声、颈动脉CTA检查，测量斑块狭窄处管径，评估狭窄程度。均于术前3 d口服阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字 J20130078） 100 mg，1/d，硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲制药有限公司，国药准字J20130083）75 mg，1/d。对照组：颈动脉支架置入术前静脉注射肝素（上海上药第一生化药业有限公司，国药准字 H31022051）100 U/kg，5 min 后监测活化凝血时间（ACT），若 ACT＜300 s，再次静脉注射肝素3000 U，若手术时间超过1 h，则追加1000 U/h；观察组颈动脉支架置入术前静脉注射比伐芦定（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字 H20110095）0.75 mg/kg作为负荷剂量，后维持静脉注射1.75 mg/（kg·h）至手术结束， 静脉注射5 min后检测ACT，若ACT＜300 s，则再静脉注射比伐芦定0.3 mg/kg。两组颈动脉支架置入术后均常规服用阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷片（用法参照术前）。既往未服用阿司匹林者，术前4 h 服用负荷剂量300 mg；未服用氯吡格雷片者，术前4 h服用负荷剂量300 mg。术后所有患者均给予心电监护和脱水降颅压以及控制血压等治疗，维持血压在90～120/60～80 mmHg间（1 mmHg=0.133kPa），或低于基础血压15～20 mmHg。所有患者均于术后行头颅CT检查，观察是否出现新发血栓栓塞事件和并发颅内出血。

1.4 观察指标

1.4.1 颈动脉支架置入成功率定义为颈动脉造影证实靶病变残余狭窄小于20%。

1.4.2 凝血指标由专业人员于颈动脉支架置入术前、注射比伐芦定或肝素后5 min、术毕即刻停药30 min、2 h各检测一次ACT、活化部分凝血活酶时间（APTT），要求术中ACT≥300 s。

1.4.3 安全性评价出血：参照比伐芦定在国外的上市研究REPLACE2的出血判断标准，分为术后24 h内和30 d内严重或轻度出血，严重出血定义为：大量出血或出血危及生命，如颅内出血、腹膜后出血，或出血使血红蛋白下降大于30 g/L（或红细胞压积下降幅度大于10%），或必须输血2单位以上。轻度出血定义为：明显的出血（如肉眼血尿、呕吐鲜红色血液或呕吐物为咖啡色且隐血试验阳性、黑便且隐血试验阳性、穿刺部位血肿）并引起血红蛋白下降幅度介于20～30 g/L（或红血球压积下降幅度小于10%）。

1.5 统计学处理采用SPPS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间均数比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术成功率比较比伐芦定组和肝素组颈动脉支架置入手术成功率均为100%，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者凝血指标的比较两组患者不同时间点ACT、APTT的监测结果显示，术前基线水平二者差异无统计学意义（P＞0.05）；给药5 min、术后即刻两者监测结果均能达到经皮冠状动脉介入术（PCI）所要求的ACT＞300 s，差异也无统计学意义（P＞0.05），提示比伐芦定组起效时间、抗凝效果与普通肝素具有可比性；停药后比伐芦定组ACT、APTT恢复较肝素组快，停药30 min、2 h比伐芦定组ACT、APTT值迅速下降，与普通肝素组相比差异有统计学意义（P＜0.05），提示比伐芦定在停药后药效迅速降低（表1～2）。

表1 两组患者ACT值变化（±s）

表1 两组患者ACT值变化（±s）

注：ACT：活化凝血时间；CAS：颈动脉支架成形术；与同组术前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 n CAS术前 用药后5 min 术后即刻 停药后30 min 停药后2 h对照组 23 161.76±14.65 455.82±579.19 469.35±60.43 312.55±39.84a 228.84±19.18a观察组 23 158.39±13.97 450.53±58.72 447.81±63.89 239.47±35.63ab 162.78±15.263ab

表2 两组患者APTT值（s）变化（±s）

表2 两组患者APTT值（s）变化（±s）

注：APTT：活化部分凝血活酶时间； CAS：颈动脉支架成形术；与同组术前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 n CAS术前 用药后5 min 术后即刻 停药后30 min 停药后2 h对照组 23 36.78±3.64 99.32±17.65 112.95±18.54 103.82±16.79 81.23±13.22观察组 23 37.91±4.13 103.83±15.97 109.68±16.43 77.69±14.39ab 46.74±6.15ab

2.3 两组出血发生率的比较对照组患者总出血率为 17.39%（4/23），轻度出血3例，严重出血1例，为脑出血。观察组患者出血率为4.35%（1/23），为轻度牙龈出血，无严重出血，观察组总出血 率低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者出血情况比较[例（%）]

3 讨论

多年来，普通肝素因其给药方便、起效快、抗凝 效果肯定等优点，一直是介入诊疗术中抗凝治疗的首选[4]。但许多研究均表明，肝素用于防治血栓形成仍存在自身缺点，首先，肝素主要通过与抗凝血酶结合间接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低[5]；其次，肝素可与许多血浆蛋白呈非特异性结合，包括血小板Ⅳ因子等，这导致肝素抗凝剂量的易变性，而且为确保适宜抗凝水平，需频繁监测抗凝指标[6-8]；最后，在不同个体间以及同一个体不同病理生理条件下变异也很大，从而影响肝素的蛋白结合率，导致了肝素的抗凝效应极不稳定，且随剂量增加半衰期和疗效均延长，但剂量过大易导致出血风险，因此预测剂量成为应用肝素的关键[9]。

众所周知，抗凝治疗本身具有潜在的出血风险，颈动脉支架置入术后抗凝治疗同时面临的另一个问题是可能并发颅内高灌注损伤导致的脑出血风险，万一发生颅内高灌注所导致的脑出血，不能有效控制的抗凝有可能加剧脑出血导致灾难性后果。因此，颈动脉支架置入术后抗凝治疗除了考虑抗凝治疗本身效果和出血风险外，必须权衡颈动脉支架置入术后发生高灌注损伤导致的脑出血风险。

比伐芦定是一种新型抗凝药，是凝血酶直接、特异、可逆性抑制剂，为20个氨基酸组成的多肽，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，但比水蛭素有更大的治疗窗[10]。该药于2000年经美国FDA批准上市，初期仅作为肝素过敏或抵抗情况下的抗凝选项，但凭借对凝血酶有直接和可逆的抑制作用及相对较低的出血率，逐步成为心导管实验室首选的抗凝剂，在国外已被广泛应用，并逐步尝试用于其他领域[11]。与普通肝素相比，比伐芦定有以下优点：①抗凝作用可逆而短暂，既可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，也可灭活血中游离的凝血酶。静脉“弹丸式”注射比伐芦定，可在5 min内达到峰浓度，起效迅速，而且半衰期只有25 min，代谢迅速[12,13]；②直接抑制凝血酶，不受血小板释放的代谢产物的影响[14,15]；③比伐芦定不与血浆蛋白结合[14,16]， 抗凝效果个体之间差异较小；④不引起抗体介导的血小板减少症[17-19]。正是鉴于以上优点，比伐芦定进入市场后很快被接受和广泛应用。

在颈动脉支架置入患者中，比伐芦定在颈动脉支架使用的安全性，以及是否可替代肝素抗凝，尚未得到严格的评估。Wayangankar等比较了3555例颈动脉支架置入术患者，分别给予比伐芦定或肝素抗凝，比伐芦定组治疗的患者需要输注红细胞的出血或血肿发生率相对较低，为0.9%，而肝素组为1.5%，住院期间和30 d时的缺血事件，包括死亡、心肌梗死、中风、短暂性脑缺血发作等无显著不同[3]。另一项单中心的研究观察了272例行颈动脉支架置入术的患者用药后出血并发症、30 d内卒中和心肌梗死发生率，结果显示死亡、卒中、心肌 梗死和出血的发生率均无显著差异[20]。

在本研究中，使用比伐芦定，取得了类似肝素同样的安全性和效果，对于所发生的高灌注损伤所导致的颅内微出血，立即停止肝素并中和，经积极内科治疗后，患者无任何临床后遗症。因此，在颈动脉支架置入术中相对于肝素抗凝治疗，使用比伐芦定更加安全可控。但本研究存在一定的局限性，如为单中心研究、病例数少、观察和检测时间较短，仍然不能从循证医学角度得出比伐芦定优于肝素的疗效。总之，比伐芦定和肝素在颈动脉支架置入术中抗凝治疗效果和安全性类似。

结合上述观点，综合性分析，比伐芦定具有半衰期短、抗凝效果确切、出血风险低、不引起血小板减少等优点，应用比伐芦定作为普通肝素替代药物，在颈动脉支架置入术中，具有抗凝效果好，出血率低的优势，安全可靠，可在临床中广泛应用。