李春雷，李竹琴

慢性心力衰竭是一种全球性疾病，是各种心血管疾病的终末期阶段，心力衰竭已发展成为当前临床医学和基础医学研究的一个严峻挑战。心力衰竭的发病机制经历了由血流动力学紊乱到神经内分泌激活再到分子生物学调节异常等阶段，这些为心力衰竭的临床治疗提供了良好的理论基础。心力衰竭的发生、发展与心肌细胞的病理生理过程直接相关：病理性心室重构、心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡和纤维化过程共同导致心力衰竭的不断恶化。

心衰时心肌组织RhoA、Rho激酶mRNA表达明显增高。Rho激酶（ROCKs）通过多种血管活性物质相互作用，影响平滑肌细胞的功能和结构，直接参与心血管疾病的病理过程。而Rho激酶抑制剂能明显降低心肌组织RhoA、Rho激酶mRNA表达，说明Rho激酶抑制剂能有效地抑制心衰的发展[1-5]。盐酸法舒地尔是一种新型异喹啉磺胺衍生物，为Rho激酶的特异性抑制剂，已在脑血管疾病、心绞痛、肺心病等方面开展了临床应用及试验性治疗，国内已有将盐酸法舒地尔用于临床慢性心力衰竭治疗研究的相关文献报道[6-20]，本研究旨在对法舒地尔加用常规治疗治疗慢性心力衰竭患者的随机对照试验（RCT）文献进行Meta分析，对法舒地尔的RCT进行总结，为其临床应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准研究对象：均符合2007年中华医学会心血管病学分会制定的《慢性心力衰竭诊断治疗指南》诊断标准[21]，并出现左心室扩大、左室射血分数（LVEF）值减低，除外肺心病、瓣膜病、急性心肌梗死、心肌病所致心力衰竭。对照及干预措施：对照组采用符合现代慢性心力衰竭的常规治疗（包括硝酸酯类扩血管药物，血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、洋地黄、β受体阻滞剂等药物等）；治疗组在常规治疗基础上加用法舒地尔静脉滴注。结局指标：治疗结束后采用下列1项或多项结局指标的试验均纳入。①临床疗效；②6分钟步行试验距离（6MWD）；③LVEF；④左室舒张末期内径（LVEDD）；⑤左室收缩末期内径（LVESD）。研究类型：RCT，文献中出现“随机”、“随机对照”或“随机分配”字样者，无论是否采用盲法。研究文献为中文和英文的全文文献；

1.2 排除标准①报告数据明显有误的研究；②以非中英文发表的其他文献；③通过电子检索与手工检索均无法获得全文的文献。

1.3 检索策略主要采用计算机检索方式，数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数字化期刊全文库、Pubmed、Cochrane library。检索年限均为2003年1月1日～2017年11月30日。中文检索词为：“法舒地尔”、“慢性心衰”及“慢性心力衰竭”；英文检索词为：“fasudil”、“heart failure”及“chronic heart failure”。所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式，并先通过预检索确定。

1.4 资料提取和质量评价由两名研究者独立阅读文题和摘要进行文献初筛，排除不相关文献。对其余文献阅读全文，根据纳入及排除标准确定最终纳入的文献。资料提取包括研究类型、患者特征、干预措施、结局指标、不良反应等。在此过程中，两位研究者交叉核对。研究质量采用改良Jadad评分[22]，1-3分为低质量研究，4-7分为高质量研究。

1.5 统计方法统计分析软件采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2版软件[23]。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI），计量资料采用加权均数差（WMD）及其 95%CI为疗效分析统计量。各纳入研究结果的异质性采用χ2检验，并用I2衡量异质性大小。当各研究间显示异质性小（I2＜50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究在统计学上显示异质性大（I2≥50%）时，采用随机效应模型，并分析产生异质性大的原因，必要时，进行亚组分析；若两个研究组间存在统计学异质性而无临床异质性，采用随机效应模型进行分析，并进行敏感性分析；研究间异质性过大或无法寻找数据来源时，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况共检出文献206篇，其中排除重复研究或发表60篇，阅读摘要后初筛排除49篇文献，排除动物实验32篇，排除综述及不符合纳入标准文献28篇，经阅读全文后复筛排除文献22篇，共纳入合格文献15篇，均为中文文献，无英文文献符合纳入标准，见图1，纳入研究的基本特征见表1。

2.2 方法学质量评价15个纳入的临床试验中仅有3个研究，根据“随机数字表法”进行分组；均未描述盲法、分配隐藏与意向性分析，见表2。应用改良Jadad评分对研究进行质量评价，3个研究为4分，为高质量研究；12个研究为3分，为低质量研究。

图1 文献筛选流程图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效共纳入9个研究，各研究间统计学异质性小（I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析，RR＝1.16，95%CI：1.10～1.23，结果显示：法舒地尔加用常规治疗较单用常规治疗可显著提高疗效（P＜0.00001），见图2。

2.3.2 6分钟步行试验距离（6MWD）共有7个研究对试验前后的患者进行了6MWD测试，各研究间统计学异质性小（I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析，WMD＝49.02，95%CI：42.85～55.2，结果显示，法舒地尔加用常规治疗可显著提高6MWD（P＜0.00001），见图3。

2.3.3 左室射血分数（LVEF）共有15个研究对试验前后的患者进行了LVEF测量，各研究间统计学异质性小（I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析，WMD＝0.06，95%CI：0.05～0.07，结果显示，法舒地尔加用常规治疗可显著提高LVEF（P＜0.00001），见图4。

表1 纳入研究一般资料特征

2.3.4 左室舒张末期内径（LVEDD）共有8个研究对试验前后的患者进行了LVEDD测量，各研究间统计学异质性小（I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析，WMD＝-3.01，95%CI：-4.18～-1.84，结果显示，法舒地尔加用常规治疗可显著缩小LVEDD（P＜0.00001），见图5。

表2 纳入研究质量评价

图2 法舒地尔加用常规治疗与单用常规治疗进行疗效比较

图3 法舒地尔加用常规治疗与单用常规治疗进行6MWD比较

图4 法舒地尔加用常规治疗与单用常规治疗进行LVEF比较

图5 法舒地尔加用常规治疗与单用常规治疗进行LVEDD比较

2.3.5 左室收缩末期内径（LVESD）共有9个研究对试验前后的患者进行了LVESD测量，各研究间统计学异质性小（I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析，WMD＝-3.74，95%CI：-4.88～-2.60，结果显示，法舒地尔加用常规治疗可显著缩小LVESD（P＜0.00001），见图6。

图6 法舒地尔加用常规治疗与单用常规治疗进行LVESD比较

2.3.6 发表偏倚以LVEF结局来绘制倒漏斗图，结果呈现较对称的倒漏斗状，上窄下宽，主要分布在上部，但散在图形左右分布不均，可能存在一定偏倚，见图7。

图7 法舒地尔加用常规治疗与单用常规治疗的漏斗图

3 讨论

本系统评价共纳入15个随机对照研究，均提及“随机分配”，但仅有3个研究[13-15]根据“随机数字表法”进行分组，其余研究均未描述具体的随机方法，所有研究均未描述分配隐藏和盲法，因此存在选择性偏倚的可能。经过对15个临床研究的Meta分析，法舒地尔加用常规治疗能够提高对慢性心力衰竭患者的疗效，增加6MWD，提高LVEF，缩小LVEDD及LVESD，提示法舒地尔可显著改善慢性心力衰竭患者临床体征，并能起到抑制心室重塑的作用。15个临床试验中有1个研究[13]报道了轻微的不良反应，可通过药物缓解或停药后自动缓解；有2个试验[8,10]提到了治疗前后肝肾功能、血糖、血脂的检测，试验前后无明显差别；1个试验[6]提到了治疗前后心率、血压的变化，试验后心率、血压较试验前有所下降。在15项研究中12项研究为低质量研究，尚需更多的高质量、随机、双盲对照研究进行验证。

大多数心脏疾病进展到心力衰竭都要经历心肌重构、心肌纤维化和心肌肥大的过程[24]，部分新药在临床前期研究中表现出更好的治疗效果，但是在临床研究阶段有明确疗效和安全性的药物仅是凤毛麟角[25]，而ROCKs在动物实验及临床研究中证实在心肌重构过程中发挥重要作用[26,27]，因此ROCKs成为预防或改善心肌肥大、心肌纤维化的治疗目标，并可以延缓心衰的进展。目前发现的Rho激酶抑制剂超过170种[28]，静脉给药的法舒地尔最初于1995年被批准用于预防和治疗蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛[29]，经研究后发现在治疗过程中法舒地尔可安全、有效的使用，并可以耐受[30]。后来随着对心血管疾病认识的加深，法舒地尔逐渐应用于治疗高血压、肺动脉高压、心绞痛、缺血性脑卒中以及心衰，并在小规模临床试验中取得较好的疗效。随着选择性ROCK抑制剂的研究，需要更多的临床试验来进一步证实法舒地尔在治疗心血管疾病过程中是以ROCK为重要靶点[31]。