于 敏 林哲洙 张 红

(锦州医科大学附属第三医院普外科，辽宁 锦州 121001)

胃腺癌中Aurora激酶-A、-B表达及其与细胞增殖的相关性

于 敏 林哲洙 张 红

(锦州医科大学附属第三医院普外科，辽宁 锦州 121001)

目的分析胃腺癌中Aurora激酶-A、-B的表达及与细胞增殖的相关性。方法79例经病理医师确诊为胃腺癌并行手术根治的患者为研究组，术后常规留取组织；35例非肿瘤性胃黏膜组织为对照组。采用免疫组化SP法检测两组Aurora激酶-A、-B和Ki67的表达。结果研究组Aurora激酶-A、-B和Ki67阳性率明显高于对照组(P<0.001)，研究组Aurora激酶-A、-B和Ki67阳性率均与肿瘤最大径、浸润深度密切相关；Aurora激酶-A、-B阳性率均与肿瘤淋巴结转移、脉管累犯密切相关。线性相关分析显示研究组Aurora激酶-A、-B和Ki67表达呈正相关。结论胃腺癌中Aurora激酶-A、-B高表达是促进肿瘤形成和进展的重要蛋白因素，二者与细胞增殖明显相关。

Aurora激酶-A；Aurora激酶-B；细胞增殖

胃腺癌发病与长期的溃疡及幽门螺杆菌的刺激有关，病变形成中多种蛋白表达失调对病变进展有重要作用〔1,2〕。Aurora激酶-A、-B是Aurora激酶家族中的成员，属于丝氨酸/苏氨酸激酶，除了参与细胞有丝分裂之外，还参与多种生物学进程。目前认为二者是新的癌基因，其可能对细胞增殖及细胞迁移有一定作用〔3,4〕。本研究针对胃腺癌患者术后组织中Aurora激酶-A、Aurora激酶-B和Ki67蛋白的表达进行检测，分析其临床意义及相关性。

1 资料与方法

1.1临床资料 2014年3月至2016年7月锦州医科大学附属第三医院诊断为胃腺癌同时行根治手术的患者79例为研究组，全部经术后病理医师明确诊断，并符合世界卫生组织(WHO)中的诊断标准。其中男40例，女39例，年龄41～89(平均63.2)岁。其中高分化10例，中分化20例，低分化49例。患者或家属签署知情同意书。非肿瘤性胃黏膜组织35例为对照组，其中男18例，女17例，年龄42～79(平均59.3)岁，两组常规资料无明显差异。

1.2Aurora激酶-A、-B和Ki67检测 术后组织常规送病理科，甲醛溶液固定，由病理医师取材、脱水，包埋，切取4 μm切片于胶片上进行Aurora激酶-A、-B和Ki67表达的检测，应用免疫组化SP法，二氨基联苯胺(DAB)显色。严格说明书进行操作，做好质量控制，减少人为误差。

1.3Aurora激酶-A、-B和Ki67表达的判定 免疫组化的实验结果均应用Olympus光学显微镜进行观察，由病理医师应用盲法观察判读。Aurora激酶-A、-B的阳性部位是细胞核和(或)细胞质，Ki67的阳性部位是细胞核，以染成棕黄色定为阳性细胞，染色较为密集的区域进行观察，共选择3个视野(400倍)，取平均值。Aurora激酶-A、-B以<5%定为阴性，以≥5%定为阳性。Ki67以<25%定为阴性，以≥25%定为阳性。

1.4统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行χ2检验、线性相关分析。

2 结 果

2.1两组Aurora激酶-A、 -B阳性率和Ki67指数比较 两组Aurora激酶-A、 -B阳性率和Ki67指数差异有统计学意义(P<0.001)，见表1。

表1 两组Aurora激酶A、 Aurora激酶B阳性率和Ki67指数的比较〔n(%)〕

2.2研究组Aurora激酶-A、 -B阳性率和Ki67指数在不同临床特征中比较 Aurora激酶-A、-B和Ki67阳性率均与肿瘤最大径、浸润深度密切相关(P<0.05)；Aurora激酶-A、-B阳性率均与肿瘤淋巴结转移、脉管累犯密切相关(P<0.05)。见表2。

表2 研究组中Aurora激酶-A、-B阳性率和Ki67指数在不同临床特征中的比较〔n(%)〕

2.3研究组中Aurora激酶-A、 -B阳性率和Ki67指数的相关性 Aurora激酶-A和Ki67(r=0.51,P=0.035)、Aurora激酶-B和Ki67指数(r=0.48,P=0.035)呈正相关。

3 讨 论

Aurora激酶家族是近年来研究较多的有丝分裂蛋白激酶，参与中心体的成熟、分离、纺锤体的组装及染色体浓集等多种细胞学事件〔5〕。其家族包括3个成员，其中Aurora激酶-A、 -B的作用较为特异，且与肿瘤形成关系最密切〔6〕。Aurora激酶-A定位于20q13.2，Aurora激酶-B定位于17p13.1，都在易位、缺失或扩增活跃的染色体区域，因此其具有显著的不稳定性〔7,8〕。有观点认为Aurora激酶-B是染色体的过客蛋白，前期和中期附着在着丝粒上，后期附着于微管上，此时Aurora激酶-B能使组蛋白H3磷酸化，在分裂中期参与调节染色体的双定位及其分离〔9,10〕。齐晓玲〔11〕观察Aurora激酶-A、 -B在子宫内膜样癌中的表达，发现二者的表达升高，认为二者高表达对肿瘤进展及细胞增殖均有明显的促进作用。Ki67是经典的细胞增殖标志蛋白，存在于细胞周期的G1、S、G2和M期，其蛋白表达在细胞核中，其功能与细胞有丝分裂密切相关。

本实验结果提示胃腺癌Aurora激酶-A、-B的表达升高在肿瘤形成中起到癌基因的作用。二者促进肿瘤的具体功能仍不清楚，相关研究认为其可能与多种位点及蛋白磷酸化有一定关联，通过磷酸化作用参与肿瘤发展〔12〕。有学者认为Aurora激酶-A可能通过对P53等多个位点的丝氨酸磷酸化，从而对P53达到灭活效应，提高肿瘤的生长和浸润潜能〔13〕。本文结果提示Aurora激酶-A、Aurora激酶-B和Ki67三者高表达对肿瘤生长和浸润起重要促进作用。Aurora激酶-A、-B二者对肿瘤的转移可能有一定的促进作用，即二者参与肿瘤的淋巴道播散和血管侵袭，这可能涉及肿瘤的黏附功能及细胞外基质的降解等作用，这也是二者作为癌基因启动的促肿瘤增殖的重要功能之一。Aurora激酶-A、-B高表达是促进肿瘤细胞增殖的重要蛋白因素〔14,15〕。也有学者认为Aurora激酶-A、-B可能通过其他细胞因子等信号转导系统发挥作用，促进肿瘤的增殖和进展〔4〕，但是这种介导细胞因子的作用是间接的增殖调节过程，涉及基因、蛋白等因素众多，其具体机制需更多基础实验证实〔16,17〕。

1Chen L,Li X,Wang GL,etal.Clinicopathological significance of overexpression of TSPAN1,Ki67 and CD34 in gastric carcinoma〔J〕.Tumori,2008;94(4):531-8.

2Rew JS,Koo C,Kim HS,etal.The expression of topoisomerase Ⅱα and Ki67 in the gastric carcinoma〔J〕.Gastroenterology,1998;114(4):A666-7.

3Reiter R,Gais P,Jütting U,etal.Aurora kinase A messenger RNA overexpression is correlated with tumor progression and shortened survival in head and neck squamous cell carcinoma〔J〕.Clin Cancer Res,2006;12(17):5136-41.

4Tanaka S,Arii S,Yasen M,etal.Aurora kinase B is a predictive factor for the aggressive recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy〔J〕.Brit J Surg,2008;95(5):611-9.

5高志波,万经海,程宏伟,等.Aurora激酶与人类肿瘤的研究进展〔J〕.中华肿瘤防治杂志,2007;14(24):1907-10.

6Mendiola M,Barriuso J,Marino-Enriquez A,etal.Aurora kinases as prognostic biomarkers in ovarian carcinoma〔J〕.Hum Pathol,2009;40(5):631-8.

7田富国,罗 飞,赵浩亮.Aurora激酶A在三阴性乳腺癌中的表达及与临床病理特征的相关性〔J〕.中国药物与临床,2011;11(s1):5-7.

8李国权,宫琳琳,邹丽娟,等.Aurora-A激酶与恶性肿瘤研究进展〔J〕.国际肿瘤学杂志,2004;31(2):103-6.

9Hegyi K,Egervári K,Sándor Z,etal.Aurora kinase B expression in breast carcinoma:cell kinetic and genetic aspects〔J〕.Pathobiology,2012;79(6):314-22.

10Kwon YJ,Lee SJ,Koh JS,etal.Expression patterns of aurora kinase B,heat shock protein 47,and periostin in esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.Oncol Res,2009;18(4):141-51.

11齐晓玲.老年子宫内膜样腺癌患者癌组织Aurora-A、-B和TPX2表达及相关性〔J〕.中国老年学杂志,2014；34(14):3869-71.

12Mao JH,Wu D,Perez-Losada J,etal.Crosstalk between Aurora-A and p53:frequent deletion or downregulation of Aurora-A in tumors from p53 null mice〔J〕.Cancer Cell,2007;11(2):161-73.

13Scarpini S,Rouprêt M,Renard-Penna R,etal.Impact of the expression of Aurora-A,p53,and MIB-1 on the prognosis of urothelial carcinomas of the upper urinary tract〔J〕.Urol Oncol,2012;30(2):182-7.

14Ali HR,Dawson SJ,Blows FM,etal.Aurora kinase A outperforms Ki67 as a prognostic marker in ER-positive breast cancer〔J〕.Brit J Cancer,2012;106(11):1798-806.

15Ramani P,Nash R,Rogers CA.Aurora kinase A is superior to Ki67 as a prognostic indicator of survival in neuroblastoma〔J〕.Histopathology,2014;66(3):370-9.

16Garcia-Fernandez E,De Diego JI,Collantes-Bellido E,etal.Aurora B kinase expression in laryngeal squamous cell carcinoma and its prognostic implications〔J〕.Histopathology,2011;58(3):368-76.

17Yasen M,Mizushima H,Mogushi K,etal.Expression of Aurora B and alternative variant forms in hepatocellular carcinoma and adjacent tissue〔J〕.Cancer Sci,2009;100(3):472-80.

〔2017-04-15修回〕

(编辑 苑云杰)

R735.2

A

1005-9202(2017)18-4586-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.072

张 红(1969-)，男，博士，教授，主要从事普外科研究。

于 敏(1978-)，女，主治医师，主要从事普外科临床研究。