杨 林 孙德峰 韩 俊 刘若传 张 宇 王丽杰

(大连医科大学附属第一医院神经电生理科，辽宁 大连 116011)

术后认知功能障碍(POCD)是由麻醉和手术诱发、多种因素联合作用导致的神经功能减退，常表现为麻醉、手术后数天至数周出现注意力、记忆力、语言理解及社会融合能力减退，重者会出现人格及社会行为能力下降，是术后出现的中枢神经系统并发症，常常出现于大手术或急诊手术后的老年患者〔1～3〕。术后疼痛可使机体产生强烈的应激反应，而应激反应可通过激活糖皮质激素受体磷酸化，诱发脑源性神经营养因子减少，这会对大脑海马、前脑室及基底神经节等敏感性区域和前额皮质产生极不利的影响，最终可导致POCD的发生〔4～6〕。高龄是POCD发生的独立危险因素〔7〕。因此，良好的术后镇痛对预防老年患者POCD的发生尤为重要。布托啡诺是阿片受体激动-拮抗剂，是吗啡喃的衍生物，镇痛强度是吗啡的5倍，通过一定程度拮抗μ受体降低恶心、呕吐等术后副反应的发生率，通过激动κ受体产生镇痛效应，对δ受体几乎无作用〔8，9〕。经鼻腔给药起效快、达峰时间20 min，绝对生物利用度高〔10〕。本课题组前期研究显示，布托啡诺经鼻腔给药超前镇痛用于改良悬雍垂成形术(H-UPPP)老年患者术后镇痛效果佳〔11〕。鼻内镜手术由于创伤小、视野清晰、疗效显著等优点而被广泛地应用于慢性鼻窦炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲等治疗，但术后填塞油纱条加压包扎患者感觉疼痛难忍。本研究拟观察布托啡诺经鼻腔给药超前镇痛对行鼻内镜手术的老年患者早期POCD的影响，以期探寻一种更适合于该类手术的低POCD发病率的给药方法。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究经大连医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准，并详细向患者或其家属交代情况后签署研究知情同意书。2014年1月1日至2016年1月30日，选择在大连医科大学附属第一医院住院的拟在气管插管全凭静脉麻醉下行鼻内镜手术的老年患者204例，男106例，女98例，年龄65～80岁，体重49～75 kg，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级，简易智力状况检查(MMSE)量表评分>23分，初中以上文化水平，术前无明显的感染或呼吸系统并发症，无电解质或血糖异常，无吸毒及酗酒史，无明显神经、精神系统疾病及甲亢病史，肝、肾功能未见明显异常，无严重视觉和听觉障碍，近期未服用镇静剂、镇痛剂及抗抑郁药。采用随机数字表法均分为布托啡诺经鼻腔给药超前镇痛组(A组)、经静脉给药超前镇痛组(B组)、对照组(C组)。

1.2麻醉方法 术前常规禁食8 h、禁饮2 h，且均未用术前药。患者进入手术室后常规监测心电图、血压(BP)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)，并行桡动脉穿刺置管监测有创动脉压。以脑电双频指数(BIS)行麻醉深度监测。麻醉方法选用气管内插管全凭静脉麻醉。麻醉诱导前10 min，A组经鼻腔滴入2 mg布托啡诺(商品名：诺扬，1mg/ml，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：15110432)；B组缓慢静注2 mg布托啡诺；C组缓慢静注2 ml生理盐水。静注顺式阿曲库铵0.3 mg/kg、咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、舒芬太尼0.2 μg/kg进行麻醉诱导，明视下气管内插管，插管完毕后接麻醉机进行机械通气，呼吸频率为8～12次/min，潮气量为8～10 ml/kg，氧浓度为60% ～70%，术中调节潮气量维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg。术中持续静脉输注丙泊酚2～3 mg·kg-1·h-1、顺式阿曲库铵0.15～0.3 mg·kg-1·h-1、舒芬太尼0.2 μg·kg-1·h-1进行麻醉维持。术中予尼卡地平复合艾司洛尔持续静脉输注以维持平均动脉压波动幅度不超过基础值的30%，通过调整舒芬太尼及丙泊酚的输注速度使BIS控制在50～60。术毕前20 min停止输注丙泊酚及舒芬太尼。术毕将患者送至麻醉后恢复室(PACU)，待患者完全清醒，清除口咽部分泌物和血液，拔除气管导管，平均动脉压稳定后停止输注尼卡地平及艾司洛尔，Steward苏醒评分达6分后送回病房。

1.2.1Steward苏醒评分 Steward苏醒评分标准：(1) 呼吸道通畅程度：能按医嘱进行有效的咳嗽 2分，不用支持维持自主呼吸 1分，呼吸道需要辅助呼吸0分；(2)肢体活动度：有意识的肢体活动 2分，无意识的肢体活动 1分，肢体无活动 0分；(3)清醒程度：完全清醒2分，对刺激有反应 1分，对刺激无反应 0分。

1.2.2经鼻腔给药操作方法〔12〕患者仰卧于床上，嘱头尽量后仰，使鼻腔尽可能低于口咽部，鼻孔朝上，用2 ml注射器顶端连接带有接头的硬膜外导管制作简易滴鼻器滴注布托啡诺稀释液，硬膜外导管在距接头2 cm处截断，将药液顺着鼻孔一侧缓慢滴入，滴速一定要慢，尽可能存至鼻腔，避免过多药液直入咽部影响药物吸收；两侧鼻腔交替滴注，在滴药后轻压两侧鼻翼2～3次，让药液布满鼻腔，保持原体位1 min，待药液充分吸收后让患者转为诊疗位。

1.3观察指标 计算手术持续时间、在PACU停留时间、气管导管拔除时间、术中丙泊酚及舒芬太尼的用量。分别于术后1 h (T1)、6 h (T2)、12 h (T3)、18 h (T4)、24 h (T5)、30 h (T6) 及36 h (T7)进行镇痛质量评估(镇痛及舒适度评分)，统计3组术后尿潴留、头晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒等副反应。于术前1 d、术后1、3及7 d时请同一心理医生采用MMSE量表进行痴呆筛查评分。

1.3.1镇痛评分 采用视觉模拟评分法(VAS)：10分为剧痛；5～9分为镇痛不满意；3～4分为基本满意；1～2分为镇痛满意；0分为无痛。

1.3.2舒适度评分 采用布氏舒适度模拟评级(BCS)：4级触压伤口时亦无痛；3级加压油纱条时无痛；2级为安静时无痛，取加压油纱条时轻微疼痛；1级为安静时疼痛；0级为持续疼痛。

1.3.3POCD评定标准〔13〕MMSE评分共30分，术后MMSE评分与术前MMSE评分差值≥2分表明发生了POCD，包括如下内容：Ⅰ 计算能力(5分)；Ⅱ 定向能力：包括时间定向力(5分)和地点定向力(5分)；Ⅲ 执行能力(5分)；Ⅳ 记忆能力：包括即刻记忆能力(3分)和延迟记忆能力(3分)；Ⅴ语言能力：包括命名(2分)、复述(1分)和书写(1分)。

1.4统计学分析 采用SPSS15.0软件，计量资料组间比较应用成组t检验，组内比较应用重复测量设计的方差分析。

2 结 果

2.1一般情况比较 3组患者一般情况、手术持续时间和术中丙泊酚用量比较差异无统计学意义(P>0.05)。气管导管拔除时间、在PACU停留时间及术中舒芬太尼用量A、B两组显著短(少)于C组(P<0.05)，见表1。术中BP、HR 及SpO2值均在正常值范围内。

2.2术后镇痛效果 T2至T5时点A、B两组VAS明显低于C组，BCS明显高于C组；T6、T7时点A组VAS明显低于B、C两组，BCS明显高于B、C两组(P<0.05)，见表2。镇痛时间A组〔(47.6±6.4)h〕明显长于B组〔(25.8±2.5)h,P<0.05〕。

2.3术后镇痛副反应 A、 B、C 3组术后恶心、呕吐的发病率分别为10.3%、11.8%及25.0%，A、 B两组显著低于C组(P<0.05)；头晕的发病率分别为11.8%、11.8%及8.8%，3组差异无统计学意义(P>0.05)。3组均未发生皮肤瘙痒、呼吸抑制及尿潴留。

2.4MMSE评分及POCD的发病率 B、C两组MMSE评分术后1、3 d明显低于术前1 d(P<0.05)；术后1、3 d，MMSE评分A、B两组明显高于C组，且A组明显高于B组(P<0.05)，见表3。 POCD的发病率A、B、C 3组分别为2.9%、11.8%及23.5 %，A、 B两组明显低于C组，且A组明显低于B组(P<0.05)。

表1 3组一般情况和手术情况各指标的比较

与C组比较:1)P<0.05

表2 3组术后镇痛效果比较分)

与B组比较:1)P<0.05;与C组比较:2)P<0.05

表3 3组患者不同时间点MMSE评分对比(分，

与术前1 d比较:1)P<0.05；与B组比较:2)P<0.05；与C组比较:3)P<0.05

3 讨 论

越来越多的研究认为年龄是影响POCD发病率的最为明确、最显著的因素，随着年龄增加，POCD的发生风险在不断增高〔7〕。随着生活水平不断改善，老龄化趋势逐渐加剧，将会有更多的老年患者接受手术治疗，POCD无疑是住院时间增加、康复时间延长、生存质量降低、住院成本不断上升的重要缘由，其对经济、医学和社会等影响将会日益突出〔14〕。探求除年龄及手术方式外其他可最大限度地减弱或消除POCD发生的麻醉因素对高龄患者的影响，成为麻醉研究工作的重点和难点。

VAS和BCS是目前临床常用的评价术后镇痛质量的方法，具有较好的可靠性。MMSE量表是临床常用的评价认知功能的方法，排除了情绪及神智异常等因素对认知功能的干扰，具有较高的可信度，且操作简单易行〔13〕。

神经系统具有一定的 “可塑性”，即在疼痛出现之前给予某种镇痛药物，常常会产生完全性神经传导阻滞，就是应用超前镇痛影响神经系统的这种“可塑性”，从而阻滞神经敏感化的形成，最大限度地减少或消除创伤性伤害引起的疼痛〔15，16〕。鼻黏膜表面积非常大，黏膜下血管特别丰富，各种血管相互交织成网，这在一定程度上非常有利于药物的渗透和吸收。神经镇痛药可以迅速地从鼻黏膜直接进入脑脊液，从而最大限度地避开胃肠代谢、降解和肝脏的首过效应，具有吸收完全、起效迅速及生物利用度高的特点〔17〕。

本研究结果表明，布托啡诺两种给药途径超前镇痛均可较明显地降低POCD的发生，且布托啡诺经鼻腔给药途径优于其经静脉给药途径，可能主要由于经鼻腔给药方式镇痛药物吸收完全、绝对生物利用度高而产生了质量较高、时间较长的术后镇痛，这对术后应激反应可产生更好的抑制作用，从而抑制了糖皮质激素受体的激活，进而维持脑源性神经营养因子正常代谢水平，致大脑基底神经节、前脑室及海马等敏感性区域和前额皮质生理功能保持相对优异状态。

综上所述，布托啡诺经鼻腔给药超前镇痛可显著降低行鼻内镜手术的老年患者早期POCD的发病率，优于静脉给药途径。