王 岩 张雪芳 李 杰 王建东

(齐齐哈尔医学院附属第二医院，黑龙江 齐齐哈尔 161006)

目前认为静脉内溶栓是早期治疗急性缺血性脑血管病(ICVD)的一种有效的手段〔1〕。某些因素，包括年龄、血压、血糖控制情况、发病时神经功能障碍严重程度、是否合并房颤等，都被认为是与脑卒中病人预后密切相关的危险因素〔2～5〕。除此以外，血管闭塞的位置和静脉溶栓治疗后神经系统症状早期改善等，也被认为与脑卒中病人的临床预后有关。相关研究表明，颅脑主要动脉近端部位的闭塞与脑卒中病人静脉溶栓治疗预后不良有关〔6〕。另有研究表明，脑卒中病人静脉溶栓治疗早期症状和体征显著改善〔美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分下降在24 h内>10分或在2 h内下降>4分〕，是提示临床预后良好的重要因素〔7，8〕。临床工作中静脉溶栓治疗后症状和体征的早期轻度改善较临床显著改善更多见，但其与溶栓治疗后病人预后改善之间的关系，目前尚无相关报道。如果能够明确两者之间的关系，对于指导脑卒中病人溶栓的后续治疗选择将有重要的临床意义。本研究拟探讨大脑前循环重要动脉闭塞患者静脉溶栓治疗后临床表现轻度改善与病人临床预后之间的相关性，为有效指导病人的静脉溶栓治疗提供理论基础。

1 资料和方法

1.1研究对象 对齐齐哈尔医学院附属第二医院2013～2015年神经科住院诊断为脑梗死的病人的临床资料进行回顾性分析，其中在脑卒中症状开始3 h内进行磁共振成像(MRI)扫描，并给予静脉溶栓治疗的前循环脑梗死病人作为研究对象纳入本研究。共纳入87例患者。静脉溶栓药物为重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，剂量为0.6 mg/kg，最大剂量不超过90 mg。所有入组病例收集年龄，性别，入院时血压，血清低密度脂蛋白(LDL)，肌酐清除率，空腹血糖水平，是否合并房颤，症状开始至静脉溶栓治疗的间隔时间，静脉溶栓治疗开始前、溶栓后2 h和24 h的NIHSS评分、血管闭塞部位等资料。

在病人入院时应用MRI仪器(GE，3.0T)进行MRI扫描，包括弥散加权成像(DWI)、磁共振血管成像(MRA)序列。所有MRI数据由该院两位神经病学专家独立进行评估，明确诊断为脑梗死。血管闭塞部位分类：大脑中动脉M1段(包括蝶骨段)近端闭塞是指在颈内动脉分叉处5 mm内闭塞，M1段远端闭塞是指闭塞超过5 mm，大脑中动脉远端区域包括从M1段分出的上干和下干。溶栓治疗后3个月功能恢复程度应用改良Rankin量表评价，评分<2分表示预后良好，≥2分表示预后不良。

1.2神经系统功能障碍程度评价 在静脉应用rt-PA溶栓开始前、治疗后2 h和24 h应用NIHSS评分标准评定神经系统功能障碍程度。对静脉溶栓治疗的早期反应定义为在静脉应用rt-PA溶栓治疗后2 h内病人NIHSS评分减少≥4分。延迟反应定义为静脉应用rt-PA溶栓治疗后2～24 h内NIHSS评分减少≥4分。无反应组定义为病人静脉应用tPA溶栓治疗24 h内NIHSS评分变化<4分。

1.3研究方法 病人根据闭塞血管分为两组。颈内动脉闭塞或处于M1段近端闭塞被分为近端血管闭塞组，在M1远侧或大脑中动脉末梢区闭塞分为远端血管闭塞组。不管是否存在大脑前动脉闭塞或多发性脑梗死，颈内动脉或大脑中动脉近端闭塞病人都被归入近端血管闭塞组。 对近端血管闭塞组和远端血管闭塞组入组病例的临床特征、影像发现进行比较，并进一步分为早期反应组、延迟反应组和无反应组。根据溶栓治疗后3个月的临床结果，对基线人口数据特点进行分析。将单变量分析中P<0.1的变量进一步纳入多变量分析。 应用多元Logistic回归分析治疗后3个月临床预后不良结局相关的独立危险因素。通过使用受试者特征曲线(ROC)计算发病时和静脉应用rt-PA溶栓后NIHSS评分分界值。应用比值比(OR)和95%置信区间(CI)表示预后不良的相对危险性。

1.4统计学分析 应用SPSS22.0软件根据统计指标的类型不同，分别采用平均数±标准差、中位数和四分位数或百分比进行描述统计。Fisher精确检验用于比较两组之间比例的差异；两样本t检验、方差分析和Mann WhitneyU检验用来比较连续变量的差异显著性。

2 结 果

2.1入选病例基线资料 共有87例纳入研究。平均年龄(66.4±5.67)岁；52例(59.8%)为男性。NIHSS评分中位数为12(9～15)分(表1)。从对静脉溶栓治疗反应看，31例(35.6%)为早期反应、30例(34.5%)为延迟反应、26例(29.9%)无反应。按梗死部位分组，43例(49.4%)属于近端血管闭塞组，44例(50.6%)为远端血管闭塞组(表2)。

表1 入选病人基线资料

表2 根据血管闭塞不同部位分组的基线资料

2.2静脉溶栓治疗后预后评价 静脉溶栓治疗后3个月，35例(40.2%)预后良好，52例(59.8%)预后不良，其中近端血管闭塞组34例(79.1%)，远端血管闭塞组18例(40.9%)预后不良(P<0.001)。单因素回归分析显示血清肾小球滤过率(eGFR)下降(P<0.000 1)、入院时高NIHSS评分、rt-PA溶栓治疗间隔短(P<0.000 1)、对静脉溶栓治疗早期反应比例低和无反应(P<0.000 1)、近端血管闭塞(P=0.006)与3个月时预后不良具有显著相关性，见表1。

根据闭塞部位不同进一步进行了基线和预后情况分析(见表2)，与远端血管闭塞组相比，在近端血管闭塞组中合并糖尿病比例高(P=0.009)、入院NIHSS分数高(P<0.001)、溶栓时间间隔短(P=0.002)、3个月预后差(P=0.006)，两组之间差异均有显著统计学意义。根据对静脉溶栓改善时限不同，早期反应组病人在近端和远端血管闭塞组之间差异无统计学意义。

ROC分析表明预测预后不良入院时NIHSS评分界值为10分，其敏感性为74.29%(95%CI56.7%～87.5%)，特异性为96.15%(95%CI86.8%～99.5%)、阳性预测值为75%(95%CI76.5%～99.1%)，阴性预测值为74%(95%CI73.0%～92.8%)(图1)。 ROC分析显示预测预后不良的脑卒中症状起始至静脉应用rt-PA溶栓之间的时限脑界值为120 min，敏感性为77.14%(95%CI59.9%～89.6%)，特异性为92.31%(95%CI81.5%～97.9%)、阳性预测值为87.1%(95%CI69.8%～96.5%)，阴性预测值为85.7%(95%CI73.8%～93.6%)(图2)。

图1 NIHSS评分预测3个月预后不良的ROC

图2 症状开始至静脉溶栓间隔时间预测3个月预后不良的ROC

2.3多元Logistic回归分析 近端血管闭塞、对静脉溶栓治疗无反应、入院时NIHSS评分>10分和发病到静脉应用rt-PA溶栓的时间120 min均为预后不良的独立危险因素。见表3。

表3 多元Logistic回归分析预测静脉溶栓3个月预后不良的危险因素

2.4静脉溶栓治疗不同反应类型之间的预后比较 早期反应组预后不良者比例(12.9%)较延迟反应组(73.3%)显著降低(P<0.001)，溶栓治疗无反应组则全部预后均不良。进一步分析表现，在近端血管闭塞组34/43(79.1%)病例预后不良，其中早期反应亚组占5.9%，延迟反应和无反应亚组占47.1%，早期反应亚组比例显著低于延迟反应和无反应亚组(P=0.004)。在远端血管闭塞组，预后不良病人在早期反应组和延迟反应亚组分别为11.1%和33.3%(P=0.221)，两者之间差异无统计学意义。55.6%无反应亚组病人3个月预后不良，早期反应亚组预后不良病人比例显著低于无反应组(P=0.013)。

3 讨 论

本研究表明血管闭塞部位是影响预后的独立危险因素。近端血管闭塞组的病人预后不良的比例更高。已有研究表明，颈内动脉闭塞的病人静脉溶栓治疗血管再通比例特别低，很多病人出现不良预后〔9〕，这与本研究结果是一致的。其他研究〔6〕表明，静脉溶栓治疗对于大脑中动脉近端闭塞的治疗效果比远端闭塞治疗效果下降。与远端大脑中动脉闭塞相比，大脑中动脉近端闭塞，尤其是位于颈内动脉分叉处5 mm以内血管闭塞，其预后更差〔10〕。一项回顾性研究表明，335例急性缺血性脑卒中患者应用静脉溶栓治疗，根据闭塞血管部位评价了再灌注率和预后之间的关系，结果发现35%病人预后良好；根据闭塞血管部位，预后良好者所占比例如下：远侧大脑中动脉占52%(50/96)；近端大脑中动脉占25%(33/131)；颈内动脉和大脑中动脉连接处占21%(3/14)；颅内大脑动脉末端占18%(2/11)；基底动脉占25%(2/8)〔6〕。

与静脉溶栓治疗无反应的病人相比，静脉溶栓治疗24 h内临床改善的病人在溶栓治疗后3个月临床预后会更好。部分病人早期反应和延迟反应在3个月临床预后差别并不显著。本研究结果表明，依靠静脉溶栓治疗后2 h内的临床改善可以预测脑卒中病人的长期预后。大多数对静脉溶栓治疗无反应的病人预后不良，分析原因可能与溶栓治疗后血管发生再闭塞、梗死面积过大或入院时病情较重等因素有关。本研究发现大脑中动脉末端闭塞的病人静脉溶栓治疗的预后是最好的，而颈内动脉或者大脑中动脉近端闭塞病人的预后相对较差。新近对536例患有急性缺血性脑卒中病人的临床研究结果〔11〕表明，症状开始到血管内治疗之间的时限与病人预后存在相关性。因此，对于颈内动脉或者大脑中动脉近端闭塞病人，应尽早开始进行包括静脉溶栓在内的联合治疗。