【作 者】王敏珠，沈黎新，韩银，张莉，郑建

国家食品药品监督管理局杭州医疗器械质量监督检验中心，杭州市，310018

临床上有些药物在光照条件下使用会发生光化学反应，如用于静脉输注的喹诺酮类药物，此类药物若在输注中发生光敏反应，将引起不良反应，给人体健康带来危害[1-2]。因此，为了便于临床观察，同时降低在静脉输注中光敏性药物对人体造成的不良影响，一次性避光输液器开始被广泛推广使用[3-4]。而避光输液器的主体材料由高分子材料加工而成，在输液过程中高分子材料中部分小分子或低聚物等物质有可能在药液中溶出、析出，从而随药液进入人体，这类可沥滤物极有可能会对人体的健康产生非常大的副作用，具有一定的健康风险。

目前研究一次性避光输液器的避光效果以及其安全性有效性主要从以下两个方面展开：①评价添加剂中避光剂的稳定性，可通过药物相容性试验考察药物组分经过输液器后是否改变（临床表现是引起不良反应）[3-4]；②考察避光剂本身的耐迁移性。本文基于以上两种评价方式，通过模拟临床输注试验，来探讨避光输液器的避光剂的溶出与迁移情况[5-6]。

1 试验方案

1.1 试验对像

根据药物的避光要求，市场上的一次性避光输液器一般呈黄色或者暗黄色，以添加Fe3+作为避光剂。此外，避光成分还有紫外线吸收剂4, 4'-二氨基二苯甲烷（MDA）及抗氧剂1076等。

本文以Fe3+、4, 4'-二氨基二苯甲烷（MDA）及抗氧剂1076为例进行试验，并且建立相关检测方法。

1.2 试验方案

在输液过程中，避光输液器的避光剂会被洗脱下来以小分子的形式进入到药液中。本文选用酸、碱以及低极性溶液做为模拟液进行试验，如0.1 mol/L盐酸溶液、0.1 mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液等[7]。考察在正常光照及光稳定性试验箱条件下：湿度（50±20）% RH，（37±2）oC，4 500 lx±500 lx，模拟临床输液后，取不同时间段模拟液，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中Fe3+、4,4'-二氨基二苯甲烷（MDA）及抗氧剂1076的溶出和迁移情况[7-8]。

2 主要仪器和材料

2.1 主要仪器

高效液相色谱仪Waters 2695；液相色谱-质谱/质谱wps-3000/4000Qtrap；电感耦合等离子发射光谱仪ICP6300；紫外-可见分光光度计UV-2550；药品光稳定性试验箱BXS-400。

2.2 试剂和样品

浓盐酸（优级纯，永华化学科技（江苏）有限公司），氢氧化钠溶（分析纯，上海沃凯生物技术有限公司），乙醇（色谱纯，德国默克公司），抗氧剂1076（99%，ALDRICH公司），4,4'-二氨基二苯甲烷（MDA）（99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司），甲醇（色谱纯，德国默克公司），乙腈（色谱纯，德国默克公司），四氢呋喃（色谱纯，赛默飞世尔科技（中国）有限公司），Fe3+标准液（146034-2）（国家有色金属及电子材料分析测试中心），Milli-Q超纯水系统，样品：一次性使用避光输液器。

3 实验方法

3.1 模拟溶液的配制

0.1 mol/L盐酸溶液：取9 mL浓盐酸用超纯水稀释至1 000 mL容量瓶中，混匀。

0.1 mol/L氢氧化钠溶液：用天平称4 g的氢氧化钠先用超纯水溶解于烧杯中 ，然后将其倒入1 000 mL的容量瓶中，加超纯水水至刻度线，混匀。

65%乙醇溶液：取650 mL乙醇加超纯水稀释至1 000 mL容量瓶中，混匀。

3.2 输液操作的模拟

分别选用3.1配制的溶液模拟临床输液操作，调节流速（30～40）滴/min，待液体流出开始计时，分别每半小时收集一次流出的模拟液（采集4 h）进行检测。以未经输液器的模拟液作空白对照液。

3.3 模拟液中抗氧剂1076的含量检测[9]

色谱条件如下：色谱柱 Inertsil®ODS-SP，5 mm，4.6 mm×150 mm；流动相 水：四氢呋喃：乙腈=1:3:6；流速 1.5 mL/min；波长 274 nm；进样量 20 μL。

制备40、80、120、160、200、240 μg/mL浓度的抗氧剂1076标准液，进样测试，进行回归计算。回归方程：C =0.013 9×A-0.005 1，R2=0.998 6，检出限为7 μg/mL。

3.4 模拟液中4, 4'-二氨基二苯甲烷（MDA）含量检测[10]

气相质谱条件：色谱柱DB-5MS石英毛细管柱（30 m×0.25 mm I.D.×0.25 μm）；柱温 70oC保持10 min，然后以25oC/min的速度升温至280oC，保持5 min；进样口温度 250oC；EI离子源温度 150oC；辅助加热温度 280oC；电子能量 70 eV；进样体积1 μL； 分流比 10:1；载气 氦气，纯度≥99.99%；流量 1.5 mL/min；溶剂延迟6 min。

测定方式：全扫描总离子图（TIC）定性 106、182、197，选择离子检测（SIM）定量 198。取10 mL样品供试液在60oC下真空干燥。干燥完全后，冷却至室温，然后加入10 mL二氯甲烷，涡旋溶解约10 min，静置，取上清液作为样品液。分别取1 μL样品液注入GC/MS，记录色谱图，计算样品供试液中的含量。

制备1、3、5、7、10 μg/mL浓度的4,4'-二氨基二苯甲烷标准液，进样测试，进行回归计算。回归方程：A=1.03E+004×C-8.20E+003，R2=0.998 6，检出限为0.08 μg/mL。

3.5 模拟液中Fe3+的含量检测[11]

电感耦合等离子体原子发射光谱法，铁元素特征谱线：238.204 nm。

制备0.05、0.1、0.2、0.4、0.5、0.8、1.0 μg/mL浓度的Fe3+标准液，进样测试，进行回归计算。回归方程：C=1 547.276 57×A+16.724 08，R2=0.999 9，检出限为0.03 μg/mL。

4 结果分析

4.1 方法学验证

分别对模拟液中抗氧剂1076、4,4'-二氨基二苯甲烷（以下用“MDA”表示）、Fe3+含量检测的方法进行方法学验证。抗氧剂1076、MDA、Fe3+在三种溶液中检测重复性标准偏差均＜4%，回收率都在85%～115%范围内，均符合方法学要求。详见表1～表3。

表1 0.1mol/L盐酸溶液Tab.1 0.1 mol/L HCl

表2 0.1mol/L氢氧化钠溶液Tab.2 0.1 mol/L NaOH

表3 65%乙醇溶液Tab.3 65% alcohol

4.2 检测结果与分析

被收集的模拟液中抗氧剂1076、MDA、Fe3+含量检测结果均未检出，说明该批避光输液器中的在临床输注试验中抗氧剂1076、MDA、Fe3+是稳定的。实验检测结果证明在普通环境和光稳定性试验箱环境下0.1 mol/L盐酸溶液的结果均低于仪器检测限。

5 总结

本文建立了避光输液器中添加剂（Fe3+、4, 4'-二氨基二苯甲烷（MDA）及抗氧剂1076）在模拟临床输液试验中被迁移量的分析方法。该方法有效地加强对避光输液器产品的技术监控工作，从而更好地保证临床病人使用的安全性；有待今后研究并制定出其检测方法的质量标准，为今后将该项目纳入正常的检测程序创造条件；同时有助于提高审评机构对该类产品的审评工作质量和效率。