姜 帅， 郭剑明

复旦大学附属中山医院泌尿外科，上海 200032

膀胱癌是中国人群泌尿生殖系统发病率最高的肿瘤[1]。膀胱癌主要分为2种类型：非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。对于NMIBC，虽然经尿道膀胱肿瘤切除术+术后膀胱灌注化疗可取得较好疗效，但术后复发率较高，增加患者痛苦及医疗费用。1976年，Morales等[2]首次尝试将卡介苗(BCG)作为免疫制剂应用于膀胱癌的治疗，取得了满意的疗效。1980年，Lamm等[3]的对照研究证实了BCG治疗膀胱癌的疗效。1990年，美国FDA批准BCG用于临床治疗NMIBC。2002年，Bassi等[4]总结了1 496例患者的临床资料，认为BCG治疗膀胱原位癌的完全缓解率达79%。随后，国内外医师经过多年的临床应用，证实BCG治疗膀胱癌明显优于膀胱灌注的化疗药物，并被国内外指南推荐为高危NMIBC的首选膀胱灌注治疗药物[5-6]。但是其在灌注过程中会引起明显的不良反应，部分患者因无法耐受而退出治疗，限制了其广泛应用[7]。2013年末，我国生产的卡介苗正式上市。本研究回顾性分析单中心国产卡介苗膀胱灌注治疗NMIBC的疗效，对其不良反应及处理进行总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择复旦大学附属中山医院泌尿外科2015年12月至2016年9月诊治的36例NMIBC患者。其中，男性26例，女性10例；年龄42～85岁，平均66岁。36例患者均经手术病理确诊，于保留膀胱手术后3周用BCG灌注膀胱。BCG由中国生物技术股份有限公司生产。

1.2 灌注方法 留置导尿管后，排空尿液，经导尿管将稀释好的BCG溶液(每120 mg BCG溶于40～50 mL 0.9%氯化钠液)注入膀胱，保留2 h后排空膀胱。推荐BCG全剂量(120 mg)膀胱灌注，灌注频率为每周1次×6周，每2周1次×3周，每月1次×10周；疗程1年，总计19次。

1.3 随 访 BCG灌注过程中定期在专科门诊随访，并积极处理BCG灌注的不良反应，如尿频、尿急、血尿、发热等症状。每3个月复查膀胱镜，发现可疑病灶时进行活检以明确诊断。定期复查彩超或CT等影像学检查，明确肿瘤是否进展或转移。

2 结 果

2.1 临床病理分期 36例NMIBC患者中，Ta期17例，T1期19例；低级别尿路上皮癌5例，高级别尿路上皮癌31例，伴发原位癌2例；高危患者31例，中危患者5例。

2.2 手术及随访情况 36例患者均接受保留膀胱手术，其中经尿道膀胱肿瘤等离子电切术(TURBT)34例，膀胱部分切除2例。36例患者平均随访(19.1±4.3)个月。36例患者均接受BCG灌注治疗，无患者因BCG灌注不良反应退出治疗。

2.3 BCG灌注不良反应及处理 30例(83.3%)患者灌注后出现明显的尿频、尿急及尿痛等膀胱刺激症状；12例(33.3%)患者灌注后出现发热等流感样症状；11例(30.6%)患者灌注后出现血尿。无患者出现附睾睾丸炎、结核性败血症或肝炎；无患者出现药物过敏等全身反应。

较轻微的不良反应未经处理，自行消失。尿频、尿急、发热超过3 d的患者5例，经口服或静脉给予抗生素后症状缓解。血尿严重者3例，予对症处理后血尿消失。体温超过38.5℃的患者7例，予退热等对症处理后好转。

2.4 肿瘤复发情况及治疗 36例患者平均随访时间为(19.1±4.3)个月。随访过程中，9例(25%)患者肿瘤复发。9例肿瘤复发的患者中，2例(22.2%)分别于灌注开始后9个、4个月复发，选择TURBT术后重复BCG灌注治疗；7例(77.8%)患者于灌注开始后3～20个月复发，选择全膀胱切除术。2例选择重复BCG灌注治疗的患者分别于治疗9个、13个月时随访，未见肿瘤复发。患者无进展生存期见图1。

图1 患者无进展生存期分析

3 讨 论

BCG膀胱灌注预防NMIBC术后复发效果优于膀胱灌注化疗，作用机制不同于膀胱灌注化疗药物。其机制为：(1)通过激活患者体液免疫反应，诱导产生大量抗体，促进肿瘤细胞凋亡；(2)通过纤维连接蛋白与膀胱壁黏附[8]，经膀胱黏膜的尿路上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞等吞噬、降解或呈递[9]，激活细胞免疫反应，产生白细胞介素2(IL-2)和干扰素(INF)等细胞因子，进而激活体内的免疫效应细胞，杀伤肿瘤细胞或使其凋亡[10-12]。研究[13]发现，BCG灌注可促进淋巴结网状内皮细胞增殖，进入血液后使体内总T细胞、NK细胞等增多、活化，而使免疫抑制细胞减少，进而激活全身免疫系统。

BCG是活菌制剂，在调动患者体内免疫系统的同时，可引起免疫细胞对膀胱局部的攻击，造成尿频、尿急、尿痛等局部刺激症状，或引起全身反应如发热等。由于个体耐受，患者对BCG的反应不同，不良反应程度不同，也可能不发生[13]。国外研究[14]中，BCG灌注相关不良反应较明显，部分患者无法耐受而退出治疗。本研究中，BCG灌注后，30例(83.3%)患者出现明显的尿频、尿急及尿痛等膀胱刺激症状；12例(33.3%)患者出现发热等流感样症状；11例(30.6%)患者出现血尿。但上述症状经大量饮水、卧床休息后多在1～2 d内好转；仅1例患者因BCG在膀胱内保留时间过长(超过3 h)导致高热(超过40℃)，经抗生素治疗后痊愈。本研究中国产BCG膀胱灌注过程中产生的不良反应较国外BCG轻，患者耐受度较高，无患者因不耐受而退出治疗。针对BCG灌注后出现膀胱局部刺激症状的患者，不推荐灌注后3 d内抗生素治疗，以免抗生素杀灭BCG；若症状在灌注3 d后仍未减轻，可考虑口服或静脉给予抗生素治疗。

尽管BCG对NMIBC的疗效较为肯定，但BCG治疗后，NMIBC的复发率仍达42.1%[14-15]。本研究中36例患者经BCG治疗后，复发9例(25%)，复发率略低于国外文献报道，提示国产BCG的疗效可能优于国外BCG。但本研究入组例数较少、随访时间较短，因此结论须经大样本量、长期随访来验证。

本研究中复发的9例患者中，2例选择重复BCG灌注治疗，7例选择全膀胱切除手术。选择重复BCG灌注治疗的2例患者在随后的随访过程中未发现肿瘤复发；选择全膀胱切除手术的9例患者中，1例术后病理发现盆腔淋巴结转移。结果提示BCG治疗失败后，可选择重复BCG诱导治疗。但是，BCG治疗过程中有肿瘤进展风险，可能延误少数患者接受膀胱肿瘤根治性治疗(如全膀胱切除)的时机，需要引起临床医师的警惕。

综上所述，国产BCG治疗NMIBC安全、有效，不良反应少，值得进一步临床推广。但是本研究样本量较少、随访时间较短，且未与常用的国外BCG进行对照，后续有待增加样本量、延长随访时间、设置对照组进一步验证结论。