2-吲哚啉酮衍生物对二氧化硅致小鼠肺纤维化的预防作用

2018-07-26李小东詹轶群高慧英杨晓明2李长燕

中国药理学与毒理学杂志 2018年3期

刘婷，赵珂，高瑞，李小东，詹轶群，高慧英，杨晓明2，，李长燕

（1.安徽医科大学研究生学院，安徽合肥 230032；2.军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所，北京 100850；3.军事科学院军事医学研究院生命组学研究所，北京 102206）

矽肺病是长期吸入大量的游离结晶二氧化硅（silica，SiO2）所引起的以结节性纤维化为主的慢性职业性肺病［1］。大量吸入SiO2可产生严重的炎症反应，巨噬细胞大量聚集，释放大量细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、脂类介质、氧自由基和活性氧类（reactive oxygen species，ROS）等［2］，导致肺部结构严重损伤，成纤维细胞过度增殖，胶原沉积，最终导致呼吸衰竭。越来越多的报道表明，氧化应激在矽肺病中发挥巨大作用［3-4］。矽肺病的治疗包括药物干预与非药物干预［5］，但效果并不理想。目前国际批准用于治疗肺纤维化的药物也仅有2种：尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone，PFD）。我国尚缺乏具有自主知识产权的肺纤维化治疗药物［6］，所以研发新的肺纤维化治疗药物具有重要意义。

2-吲哚啉酮衍生物〔3-（3-pyridylmethylidene）-2-indolinone，PMID〕是本研究室应用蛋白质相互作用药物平台筛选出的具有抗氧化活性的小分子化合物［7］，为无定型结晶黄色粉末，化学式为C14H10N2O，相对分子质量为222.24。PMID能够激活核因子E2相关因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路，上调血红素加氧酶和超氧化物歧化酶等蛋白的表达，对抗氧化应激对机体造成的损伤［8］。鉴于氧化应激损伤在肺纤维化发病过程中发挥重要作用，本研究观察PMID对SiO2所致肺纤维化的预防作用。